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深度缓解，持久应答：Zandelisib联合泽布替尼在FL/MCL中实现高CR率

06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）同属B细胞恶性肿瘤谱系，尽管近年靶向治疗在其中取得进展，但多数患者仍面临缓解短暂、耐药及累积毒性等临床困境。B细胞受体（BCR）信号轴中的磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）对恶性B细胞的增殖、迁移及微环境黏附至关重要；理论上，双靶点协同抑制可延缓B细胞恶性肿瘤患者的单药耐药并增强药物的抗肿瘤活性。既往尝试将PI3Kδ抑制剂与BTK抑制剂联合因毒性叠加而受限，因此亟需优化剂量与给药计划。基于这一背景，Soumerai教授等开展的多臂Ⅰb期研究（NCT02914938）评估了高选择性PI3Kδ抑制剂zandelisib与高选择性BTK抑制剂泽布替尼联合用于既往接受过≥1线治疗的R/R FL或MCL患者，旨在确定推荐Ⅱ期剂量（RP2D）并探索疾病特异队列的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究主要结果整理如下，以飨读者。

ORR高达87%！Zandelisib联合泽布替尼为POD24等高危FL患者点燃新希望

研究采用6+6设计，包括剂量探索阶段（Stage 1）及疾病扩展阶段（Stage 2）。在剂量探索阶段，zandelisib初始采用每日连续口服60 mg共8周，随后改为28天周期中第1–7天间歇给药（ID），泽布替尼则每日两次160 mg连续口服；因第2周期出现2起可逆性3级转氨酶升高时间，方案调整为zandelisib 60 mg ID（第1–7天）联合泽布替尼 80 mg每日两次，并将剂量限制性毒性（DLT）观察期延长至56天。该剂量水平（-1）被认定为RP2D并用于后续FL（n=31）与MCL（n=19）扩展队列。

截至2023年4月，共63例患者入组，其中疾病扩展阶段的50例患者（FL 31例，MCL 19例）接受RP2D治疗。FL组的中位年龄69岁（40–83岁），男性患者占比54.8%，71%的患者为初始免疫化疗后24个月内进展（POD24），既往治疗线数中位数为2线（1–5线），29%的患者对利妥昔单抗难治；MCL组的中位年龄65岁（52–78岁），男性患者占比73.7%，47%的患者为POD24，既往治疗线数中位数为1.5线，47%的患者对利妥昔单抗难治。由于企业战略调整，研究提前终止，所有患者已停止治疗；FL组29%的患者因疾病进展停药，10%的患者撤回知情，3%的患者因不良事件（AE）停药；MCL组相应比例分别为31%、5%、11%。

安全性方面，总人群（N=63）中≥10%患者出现的任何级别治疗期间AE（TEAE）包括腹泻（34%）、血小板减少（32%）、贫血（30%）、中性粒细胞减少（30%）、肌酐升高（26%）、AST升高（24%）、ALT升高（22%）、挫伤（20%）、白细胞减少（20%）等；≥3级TEAE主要为中性粒细胞减少（20%，其中6%伴发热性中性粒细胞减少）、ALT升高（8%）、AST升高（6%）、贫血（6%）、血小板减少（6%）。3例（6%）因AE停药，分别为DRESS综合征、发热性中性粒细胞减少及4级中性粒细胞减少；1例患者因4级中性粒细胞减少后继发COVID-19死亡。特殊关注AE方面，3例既往有房颤病史患者出现3级房颤，3例出现肺部感染/肺炎（2例3级），2例出现斑丘疹（2例3级）。与既往单药数据相比，联合方案未增加显著毒性，转氨酶升高发生率虽略增，但可通过剂量调整控制，且因AE停药率低于单药历史对照（6% vs 9–12%）。

疗效结果显示，FL组客观缓解率（ORR）为86.7%（95% CI 69.3–96.2%），完全缓解（CR）率为33%；MCL组ORR 为73.7%（95% CI 48.8–90.9%），CR率为47%。所有可评估患者中，97% 的FL及95%的 MCL患者靶病灶缩小，76%的患者首次缓解出现在第2周期末，90%的患者出现在在第6周期末；患者获得CR的时间相对延迟，37%的患者在第2周期末，26%的患者在第6周期末，37%的患者在≥12个月后。

研究的中位缓解持续时间（DOR）及中位无进展生存（PFS）均未达到；1年DOR率FL 82.2%（95% CI 58.7–93.0%），MCL 67.5%（95% CI 34.1–86.6%）；1年PFS率FL 72.3%（95% CI 51.9–85.1%），MCL 56.3%（95% CI 28.9–76.7%）。药代动力学提示两药联用暴露水平与单药历史数据一致，未见临床相关相互作用。

作者指出，尽管样本量有限及随访时间不足限制了对CR率和长期获益的充分评估，zandelisib 60 mg ID联合泽布替尼 80 mg每日两次在R/R FL和MCL中均表现出高缓解率及可耐受的安全性，提示该联合策略具备进一步开发的潜力；然而因PI3Kδ抑制剂监管要求变化导致zandelisib全球开发终止，后续研究需探索其他双通路抑制方案以验证协同治疗价值。

参考文献

Soumerai J D, Diefenbach C S, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas[J]. British journal of haematology, 2024, 204(5): 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally