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破局之刃——ROSEWOOD研究证实ZO方案有望重塑R/R FL治疗格局

2025年05月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）起源于生发中心B细胞，是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型之一，全球年发病率约为2–4/10万，且随年龄增长而升高。尽管免疫化疗方案联合利妥昔单抗维持治疗可在初治FL患者中实现>90%的总缓解率，但疾病呈典型“缓解-复发”模式，约20%患者在24个月内出现早期进展（POD24）；即使晚期复发者，反复治疗后亦常因获得性耐药及累积毒性导致治疗选择受限。对于≥2线治疗失败的复发/难治性FL（R/R FL），现有疗法存在缓解深度不足、持续时间短或准入门槛高等瓶颈，临床亟需兼顾疗效与耐受性的新型联合策略。近年来，随着B细胞受体（BCR）信号通路在FL发生发展中的关键作用逐渐被明确，以BTK抑制剂为代表的精准靶向治疗成为R/R FL治疗领域的重要探索方向。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借更优化的激酶选择性及安全性特征，在多种B细胞恶性肿瘤中显示出良好疗效；奥妥珠单抗则作为Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，具有增强抗体依赖性细胞毒作用的特点。二者联合有望通过“靶向信号通路+免疫清除”的双重机制，实现更深层次的疾病控制。ROSEWOOD研究是一项II期随机对照试验，旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）相较于奥妥珠单抗单药（O方案）在R/R FL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究主要内容整理如下，以飨读者。

双剑合璧，破冰复发——ROSEWOOD研究用数据谱写R/R FL治疗新纪元

FL患者当前的治疗选择有限，尤其在多线治疗失败后的患者中更显匮乏。早期Ib期研究已提示ZO方案具有良好的耐受性与初步疗效信号，ROSEWOOD研究因此应运而生。该研究纳入217例既往接受≥2线治疗的R/R FL患者，按2:1比例随机分配至ZO组（n=145）或O组（n=72）。所有患者既往治疗均需包含抗CD20单抗与烷化剂。奥妥珠单抗在两组中给药方案一致，第1周期第1、8、15天给药，第2至6周期第1天给药，此后每8周一次，最多20次；泽布替尼（160 mg bid）持续口服至疾病进展或不可耐受毒性。O组患者在确认进展后可交叉至ZO组。值得关注的是，ROSEWOOD研究采用随机对照设计，并允许单药组患者在疾病进展后交叉接受ZO方案治疗，这一设计不仅提高了研究伦理可接受性，也为评价ZO方案在真实临床场景中的后线应用价值提供了重要依据。同时，研究纳入了较多高危患者，包括利妥昔单抗难治、末线治疗难治及POD24人群，使研究结果更具临床代表性。

研究的主要终点为独立中央审查评估的总体缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解率（CRR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性；探索性终点为交叉后研究者评估的ORR。

截至2021年10月8日，中位随访12.5个月，入组患者的中位年龄为64岁，ZO组与O组高危FL国际预后指数（FLIPI）评分占比分别为53%与51%。两组既往治疗中位线数均为3线，超过3线治疗者分别占28%与25%。利妥昔单抗难治、末线治疗难治及一线免疫化疗后24个月内进展的患者比例在ZO组分别为54%、32%、28%，O组为50%、40%、32%。总体来看，本研究入组人群具有“既往治疗充分、疾病负荷高、耐药风险大”的特点，提示患者整体预后较差，因此任何能够显著改善缓解率和延长疾病控制时间的治疗策略，均具有重要临床意义。

研究达到主要终点，ZO组的ORR显著优于O组（68.3% vs 45.8%，p=0.0017）。CRR亦显著提升（37.2% vs 19.4%）。研究的18个月DOR率分别为70.9%与54.6%，中位PFS分别为27.4个月与11.2个月（HR 0.51，95% CI 0.32–0.81，p=0.0040）。ZO组至新抗淋巴瘤治疗或交叉的中位时间尚未达到，O组为12.1个月（HR 0.37，95% CI 0.23–0.60，p<0.0001）。29例交叉至ZO组患者的ORR为24.1%。研究的中位OS尚未成熟，两组的18个月OS率分别为85.4%与72.6%。由于总生存期数据尚未成熟，当前研究尚无法充分判断联合方案是否最终转化为明确的长期生存获益，但已有趋势提示ZO方案可能对患者长期结局产生积极影响，未来仍需更长时间随访进一步验证。

安全性方面，ZO组最常见任意级别不良事件（AE）为血小板减少（34.3%）、中性粒细胞减少（27.3%）、腹泻（16.1%）、乏力（14.0%）、便秘（13.3%）、咳嗽（11.9%）、发热（11.2%）与呼吸困难（10.5%）；>5%发生率的≥3级AE仅包括中性粒细胞减少（22.4%）与血小板减少（14.0%）。研究中的房颤发生率为0.7%，大出血为1.4%。ZO组治疗相关死亡发生率为5.6%，O组为9.9%。

综上，ROSEWOOD研究证实泽布替尼联合奥妥珠单抗方案在多线治疗失败的R/R FL患者中较奥妥珠单抗单药显著提升疗效，且整体安全性可控，为此类患者提供了新的联合治疗选择。

更重要的是，该研究不仅在客观缓解率和完全缓解率方面取得显著优势，同时在无进展生存期延长方面表现突出，中位PFS达到27.4个月，较单药治疗实现翻倍，提示联合方案能够在提高缓解深度的同时实现更持久的疾病控制。对于既往多线治疗失败、利妥昔单抗耐药或POD24等高危患者而言，这一结果具有重要的临床价值。

在当前R/R FL治疗逐步迈向精准化与长期疾病管理的背景下，如何兼顾疗效、耐受性与患者长期获益成为关键问题。ROSEWOOD研究结果进一步支持BTK抑制剂联合抗CD20单抗策略作为新的治疗方向，有望重塑R/R FL后线治疗格局。未来仍需更长期随访结果以及真实世界研究进一步明确其总生存获益、安全性特征及最佳适用人群，从而推动R/R FL个体化治疗策略的进一步优化。

参考文献

Pier Luigi Zinzani et al. Zanubrutinib plus obinutuzumab (ZO) versus obinutuzumab (O) monotherapy in patients (pts) with relapsed or refractory (R/R) follicular lymphoma (FL): Primary analysis of the phase 2 randomized ROSEWOOD trial.. JCO 40, 7510-7510(2022).
DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.7510

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally