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精准靶向，安全可期：I期研究揭示泽布替尼在FL等B细胞恶性肿瘤治疗中的广阔前景

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型之一，其临床病程通常表现为反复缓解与复发的模式。尽管多数FL患者对初始免疫化疗治疗的反应良好，但该疾病目前仍无法治愈，绝大多数患者最终将面临疾病复发。随着治疗线数的增加，FL患者的缓解持续时间往往逐渐缩短，且可能对现有疗法产生耐药性。此外，一部分FL患者还存在组织学转化为更具侵袭性的弥漫性大B细胞淋巴瘤的风险。因此，对于经过多线治疗后复发/难治的FL（R/R FL）患者，开发兼具良好耐受性与持久疗效的新型治疗策略，是当前血液肿瘤领域亟待解决的重要临床挑战。一项单臂、多中心I期临床研究，评估了新型强效、高选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼在中国复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中的安全性与初步抗肿瘤活性。研究结果表明，泽布替尼在该患者群体中展现了良好的耐受性及具有临床意义的抗肿瘤活性，为临床实践提供了重要依据。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，以飨读者。

泽布替尼为中国复发/难治B细胞恶性肿瘤患者带来治疗新策略

该研究（NCT03189524）为一项包含两个部分的开放标签试验，共纳入44例既往接受过至少一线治疗的R/R B细胞恶性肿瘤中国患者。研究的第一部分旨在评估药物的安全性、药代动力学（PK）特性并确定推荐的II期剂量（RP2D），第二部分则为剂量扩展阶段，以在RP2D下获取更多数据。入组患者接受泽布替尼320mg每日一次（QD,n=10）或160mg每日两次（BID,n=34）的治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。截至2020年10月15日，中位总随访时间为31.5个月，所有患者均接受了至少一剂泽布替尼治疗，其中29.5%的患者接受泽布替尼治疗至少两年。

在初步疗效评估中，44例可评估患者的总缓解率（ORR）为52.3%（95%CI:36.7%-67.5%），其中完全缓解率（CRR）达到了18.2%（95%CI:8.2%-32.7%）。数据显示，所有亚型的恶性肿瘤患者均从治疗中获益，其中慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的缓解尤为显著，ORR高达100%。全体患者的中位无进展生存期（PFS）为16.4个月，中位缓解持续时间（DOR）为13.9个月。另外，在该研究中，FL是重要的亚组之一，共纳入了26例R/R FL患者。针对这一特定群体的疗效分析显示，泽布替尼单药治疗的ORR达到了46.2%，其中15.4%的患者获得了CR，显示了其在经过多线治疗的FL患者中诱导深度缓解的潜力。此外，30.8%的FL患者达到部分缓解（PR），26.9%的患者病情稳定（SD）。这些数据证实，泽布替尼能够为R/R FL患者带来明确的临床获益。

药代动力学分析显示，泽布替尼在口服给药后被迅速吸收和代谢，160mgBID与320mgQD方案实现了相似的日药物暴露量（AUC）。此外，对治疗后疾病进展的患者进行生物标志物分析发现，部分患者出现了BTKC481S/R或L528W突变，提示这些突变可能与泽布替尼的耐药机制相关。

在安全性方面，研究中最常见的不良事件（AE）为中性粒细胞计数降低（54.5%），这也是最常见的≥3级不良事件（25.0%）。总体而言，97.7%的患者报告了至少一次任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs），54.5%的患者报告了≥3级的TEAEs；严重不良事件的发生率为20.5%；因AE导致治疗中断的患者比例为18.2%，而导致永久停药的比例仅为4.5%。值得关注的特殊不良事件（AESIs）中，出血事件多为1-2级，未发生心房颤动/扑动、肿瘤溶解综合征或继发性恶性肿瘤事件。研究中报告了1例与治疗相关的死亡，该患者发生了中毒性表皮坏死松解症（TEN）。总体来看，两个剂量方案治疗B细胞恶性肿瘤的安全性特征相当，具有可比性。

综上所述，这项在中国R/R B细胞恶性肿瘤患者中开展的I期研究证实，泽布替尼无论是采用160mgBID还是320mgQD的给药方案，均具有良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。这些发现支持将这两种剂量方案应用于临床，且无需针对亚洲患者进行调整，为泽布替尼在此类难治性血液肿瘤领域的应用奠定了坚实的基础。

参考文献

ConstantineS.Tam,HangQuach,AndrewNicol,XavierBadoux,HannahRose,H.MilesPrince,MichaelF.Leahy,RichardEek,NicholasWickham,SushrutS.Patil,JaneHuang,RadhaPrathikanti,AileenCohen,RebeccaElstrom,WilliamReed,JingjingSchneider,IanW.Flinn;Zanubrutinib(BGB-3111)plusobinutuzumabinpatientswithchroniclymphocyticleukemiaandfollicularlymphoma.BloodAdv2020;4(19):4802–4811.doi:https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002183

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