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双靶联合新突破：泽布替尼 + Zandelisib治疗复发难治性套细胞淋巴瘤，ORR达74%

2025年05月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类兼具侵袭性与惰性特征的罕见 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，中位诊断年龄为60~70岁。尽管大多数患者在初始治疗后可达到缓解，但约20%的患者在治疗后两年内会出现疾病复发，且随着治疗线数的增加，疾病往往变得更加难治。近年来，BTK抑制剂和PI3Kδ抑制剂作为靶向治疗药物，在MCL治疗中展现出显著的疗效。Zandelisib是一种PI3Kδ抑制剂，具有显著的肿瘤组织分布、纳摩尔活性、对δ亚型的特异性以及延长的靶点结合时间。这些特性使其能够通过间歇给药 (ID) 的方式给药，以便在治疗间歇期促进调节性 T 细胞 (Treg) 的重建，从而降低与持续每日给药相关的免疫毒性。泽布替尼是一种高选择性、不可逆的BTK抑制剂，具有良好的口服生物利用度，通过结构优化可最大限度提高药物暴露量的同时，最大限度地减少对非靶向激酶（例如表皮生长因子受体、白细胞介素-2诱导激酶和Src家族激酶）的抑制作用。发表于British Journal of Haematology杂志的一项1期临床试验（NCT02914938）结果显示，Zandelisib联合泽布替尼在复发/难治性（R/R）MCL患者中客观缓解率（ORR）达74%，完全缓解（CR）率高达47%，且安全性可控，为这类患者带来了新的治疗希望。

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MCL因病程进展快、易复发的特点，成为临床治疗的难点。B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活是其发病的核心机制，BTK和PI3Kδ作为该通路中的关键激酶，分别调控B细胞的活化、增殖与存活，是重要的治疗靶点。临床前研究表明，同时抑制BTK和PI3Kδ可产生协同抗肿瘤效应，不仅能增强疗效，还可能降低单药治疗时的耐药风险。
然而，早期BTK与PI3K抑制剂的联合尝试常因毒性叠加而受阻。泽布替尼作为高选择性、强效不可逆BTK抑制剂，通过优化设计减少了对脱靶激酶的抑制，安全性更优；Zandelisib则是一款高特异性PI3Kδ抑制剂，采用“间歇给药”策略（28 天周期中给药7天）可降低免疫相关毒性。二者单药在套细胞淋巴瘤治疗中均显示出潜力——泽布替尼单药治疗R/R MCL的ORR达85%，但联合应用的疗效与安全性尚未明确。因此，本研究旨在探索二者联合治疗R/R MCL的可行性。患者基线特

患者基线特征

2019年6月至2022年5月期间，共在美国13个研究中心入组63例患者，其中MCL扩展队列共纳入19例患者，中位年龄为65岁（52-78岁），其中73.7%为男性。高危与难治特征突出：47.4%的患者在初始治疗后24个月内出现疾病进展（POD24），47.4%对利妥昔单抗耐药，42.1%对末次治疗难治，中位既往治疗线数为1.5线（1~3线），患者整体病情复杂且治疗难度较大。

安全性

在治疗暴露时长与耐受性方面，泽布替尼中位治疗暴露时间为10.1个月（1.2-24.2个月），Zandelisib中位治疗暴露时间为9.4个月（1.1-24.1个月），42.1%的患者治疗持续≥12个月，中位随访时间为10.1个月。

不良反应整体可控，无明显毒性叠加风险。在所有级别不良反应中，发生率≥20%的不良反应包括腹泻、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、肌酐升高、转氨酶升高等，且大多数不良事件为1~2级。

3-4级不良反应主要为中性粒细胞减少（20%），仅2例（10.5%）患者因不良反应（发热性中性粒细胞减少、4级中性粒细胞减少）停药，无治疗相关死亡（唯一1例死亡由COVID-19感染导致）。

特殊关注不良反应：3级转氨酶升高发生率为8%，且可逆；免疫相关毒性如严重腹泻、皮疹发生率低，未观察到严重出血或房颤等 BTK 抑制剂常见严重不良反应。

疗效

随访评估显示，73.7%（14/19）的患者达到客观缓解，其中47.1%（9/19）达到CR。95%的患者（18/19）出现肿瘤缩小，76%的患者在治疗2周期后首次观察到缓解，且缓解具备持续深化特点，部分患者在治疗12个月后仍可从部分缓解（PR）转化为CR。

缓解持续性：中位缓解持续时间（DOR）未达到，但1年DOR率为67.5%（95% CI：34.1%-86.6%）。

无进展生存期（PFS）：中位PFS未达到，1 年PFS率为56.3%（95% CI：28.9%-76.7%）。

药代动力学

药代动力学分析显示，联合治疗时，两种药物的药代动力学特征与单药治疗一致：泽布替尼中位达峰时间为2.3小时，Zandelisib为3小时；Zandelisib多次给药后存在约2倍体内蓄积，泽布替尼蓄体内积极少，未发现临床意义上的药物相互作用。

结论

基于BCR信号通路在套细胞淋巴瘤发病、增殖进程中的核心作用，以及PI3Kδ 与 BTK 双重靶向抑制可产生协同抗肿瘤作用的前期理论与临床前研究基础，该研究评估了高选择性 PI3Kδ 抑制剂 Zandelisib 联合新一代 BTK 抑制剂泽布替尼在在复发 / 难治性 B 细胞恶性肿瘤中的临床价值。结果显示，泽布替尼联合Zandelisib双靶阻断 BCR 信号通路在R/R MCL中展现出显著疗效和良好耐受性：ORR达74%，CR率近半数，1年PFS率超50%，能够为多线治疗后的患者带来持久稳定的疾病控制。在安全性层面，双靶联合方案未出现明显毒性叠加效应，整体不良反应以轻中度血液学及生化异常为主，重度不良反应发生率低；因无法耐受不良反应而停药的患者比例极低，无治疗相关死亡事件发生，充分验证了该联合方案安全可控、长期可耐受的突出优势。该联合方案通过协同抑制BCR信号通路，为R/R MCL患者提供了全新的有效治疗选择。尽管研究因Zandelisib全球研发终止而提前结束，未能完成更长周期的随访与终点观察，但现有疗效与安全数据，已充分验证 BTK 联合 PI3Kδ 双靶抑制在 MCL 治疗中的巨大临床潜力。该方案打破了传统治疗疗效瓶颈与毒性局限，为临床 R/R MCL 提供了全新无化疗治疗思路，也为后续同类双靶联合方案的剂量优化、给药模式设计及临床推广，奠定了坚实的循证基础，推动套细胞淋巴瘤精准靶向治疗迈入双靶协同新时代。

参考文献

Soumerai J D, Diefenbach C S, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas[J]. British journal of haematology, 2024, 204(5): 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally