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双靶联合新突破：泽布替尼 + Zandelisib治疗复发难治性套细胞淋巴瘤，ORR达74%

05月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，中位诊断年龄为60~70岁。尽管大多数患者在初始治疗后可达到缓解，但约20%的患者在治疗后两年内会出现疾病复发，且随着治疗线数的增加，疾病往往变得更加难治。近年来，BTK抑制剂和PI3Kδ抑制剂作为靶向治疗药物，在MCL治疗中展现出显著的疗效。Zandelisib是一种PI3Kδ抑制剂，具有显著的肿瘤组织分布、纳摩尔活性、对δ亚型的特异性以及延长的靶点结合时间。泽布替尼是一种高选择性、不可逆的BTK抑制剂，设计用于最大化暴露同时最小化对非靶点激酶的抑制。发表于British Journal of Haematology杂志的一项1期临床试验（NCT02914938）结果显示，Zandelisib联合泽布替尼在复发/难治性（R/R）MCL患者中客观缓解率（ORR）达74%，完全缓解（CR）率高达47%，且安全性可控，为这类患者带来了新的治疗希望。

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MCL因病程进展快、易复发的特点，成为临床治疗的难点。B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活是其发病的核心机制，BTK和PI3Kδ作为该通路中的关键激酶，分别调控B细胞的活化、增殖与存活，是重要的治疗靶点。临床前研究表明，同时抑制BTK和PI3Kδ可产生协同抗肿瘤效应，不仅能增强疗效，还可能降低单药治疗时的耐药风险。
然而，早期BTK与PI3K抑制剂的联合尝试常因毒性叠加而受阻。泽布替尼作为高选择性、强效不可逆BTK抑制剂，通过优化设计减少了对脱靶激酶的抑制，安全性更优；Zandelisib则是一款高特异性PI3Kδ抑制剂，采用“间歇给药”策略（28 天周期中给药7天）可降低免疫相关毒性。二者单药在套细胞淋巴瘤治疗中均显示出潜力——泽布替尼单药治疗R/R MCL的ORR达85%，但联合应用的疗效与安全性尚未明确。因此，本研究旨在探索二者联合治疗R/R MCL的可行性。患者基线特

患者基线特征

MCL扩展队列共纳入19例患者，中位年龄65岁（52-78岁），73.7%为男性。其中47.4%的患者在初始治疗后24个月内出现疾病进展（POD24），47.4%对利妥昔单抗耐药，42.1%对末次治疗难治，中位既往治疗线数为1.5线（1~3线），患者整体病情复杂且治疗难度较大。

安全性

中位治疗暴露时间：泽布替尼为10.1个月（1.2-24.2个月），Zandelisib为9.4个月（1.1-24.1个月），42.1%的患者治疗持续≥12个月。

常见不良反应：所有级别不良反应中，发生率≥20%的包括腹泻、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、肌酐升高、转氨酶升高等，多为1~2级。
严重不良反应：3-4级不良反应主要为中性粒细胞减少（20%），仅2例（10.5%）患者因不良反应（发热性中性粒细胞减少、4级中性粒细胞减少）停药，无治疗相关死亡（唯一1例死亡由COVID-19感染导致）。

特殊关注不良反应：3级转氨酶升高发生率为8%，且可逆；免疫相关毒性如严重腹泻、皮疹发生率低，未观察到严重出血或房颤等 BTK 抑制剂常见严重不良反应。

疗效

缓解率：73.7%（14/19）的患者达到客观缓解，其中47.1%（9/19）达到CR。95%的患者（18/19）出现肿瘤缩小，76%的患者在治疗2周期后首次观察到缓解，部分患者在治疗12个月后仍可从部分缓解（PR）转化为CR。

缓解持续性：中位缓解持续时间（DOR）未达到，1年DOR率为67.5%（95% CI：34.1%-86.6%）。
无进展生存期（PFS）：中位PFS未达到，1 年PFS率为56.3%（95% CI：28.9%-76.7%）。

药代动力学

联合治疗时，两种药物的药代动力学特征与单药治疗一致：泽布替尼中位达峰时间为2.3小时，Zandelisib为3小时；Zandelisib多次给药后约2倍蓄积，泽布替尼蓄积极少，未发现临床意义上的药物相互作用。

结论

本1期临床试验结果证实，泽布替尼联合Zandelisib治疗R/R MCL具有显著疗效和良好耐受性：ORR达74%，CR率近半数，1年PFS率超50%，且不良反应可控，因毒性停药率低。该联合方案通过协同抑制BCR信号通路，为R/R MCL患者提供了全新的有效治疗选择。尽管研究因Zandelisib全球研发终止而提前结束，缺乏更长期的生存数据，但现有结果为BTK抑制剂与PI3Kδ抑制剂联合治疗MCL的后续研究提供了重要的临床依据。

参考文献

Soumerai J D, Diefenbach C S, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas[J]. British journal of haematology, 2024, 204(5): 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally