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双靶联合破局复发难治性滤泡性淋巴瘤：PI3Kδ抑制剂与BTK抑制剂协同显效

05月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活是滤泡性淋巴瘤（FL）等B细胞恶性肿瘤发病的核心机制，BTK和PI3Kδ是该通路中调控B细胞活化、增殖与存活的关键激酶。同时抑制这两种激酶可通过协同作用阻断BCR信号通路，理论上能增强抗肿瘤效果并降低单药耐药风险。然而，早期BTK抑制剂与PI3K抑制剂的联合尝试常因毒性叠加而受限。Zandelisib是一种高特异性PI3Kδ抑制剂，泽布替尼则是一种高选择性、强效不可逆BTK抑制剂，二者均具备良好的单药疗效与安全性，为联合治疗奠定了基础。一项发表于British Journal of Haematology杂志的Ⅰ期临床试验结果显示，Zandelisib联合泽布替尼治疗复发/难治性（R/R）FL，客观缓解率（ORR）高达87%，1年无进展生存（PFS）率达72.3%，且安全性良好，为这类患者提供了全新的联合治疗思路。

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本研究是一项多中心、开放标签的1b期临床试验（NCT02914938），包括剂量探索阶段和疾病特异性扩展阶段。研究纳入了20名接受过至少一线治疗的B细胞恶性肿瘤患者进行剂量探索，随后在FL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者中进行疾病特异性扩展。研究中，Zandelisib以60mg剂量在28天周期的第1-7天给药，泽布替尼以80mg每日两次连续给药。主要研究终点是剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性。次要终点包括ORR、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

患者基线特征

FL扩展队列共纳入31例患者，中位年龄69岁（40-83 岁），54.8%为男性。其中71%的患者在初始化学免疫治疗后24个月内出现疾病进展（POD24），58.1%接受过≥2线既往治疗，29%对利妥昔单抗耐药，19.4%对末次治疗难治，提示患者整体病情较重。

安全性

中位治疗暴露时间：Zandelisib为16.5个月（1.5-35.2个月），泽布替尼为15.9个月（1.1-35.9个月），67.7%的患者治疗持续≥12个月。
常见不良反应：所有级别不良反应中，发生率≥20%的包括腹泻（34%）、血小板减少（32%）、贫血（30%）、中性粒细胞减少（30%）、肌酐升高（26%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（24%）等。

严重不良反应：3-4级不良反应主要为中性粒细胞减少（20%），仅2例（6.5%）出现发热性中性粒细胞减少；3-4级肝酶升高（AST 6%、ALT 8%）发生率较低，且多为可逆性。
治疗中断：仅1例（3.2%）患者因不良反应（药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征）停药，停药率显著低于单药治疗历史数据。

疗效

缓解率：86.7%（26/31）的患者达到客观缓解，其中33%（10/31）达到CR。97%的患者（29/30）出现肿瘤缩小，缓解出现较早，76%的患者在治疗2周期后首次观察到缓解，90%在6周期后达到缓解。

缓解持续性：中位DOR未达到，1年DOR率为82.2%（95%CI：58.7%-93.0%）。
PFS：中位PFS未达到，1年PFS率为72.3%（95% CI：51.9%-85.1%）。

药代动力学

两种药物联合使用时，药代动力学特征与单药治疗一致：泽布替尼吸收迅速（中位达峰时间2.3小时），Zandelisib达峰时间为3小时；Zandelisib多次给药后约2倍蓄积，泽布替尼蓄积极少，未观察到临床相关的药物相互作用。

结论

该Ⅰ期临床试验结果表明，Zandelisib联合泽布替尼治疗R/R FL具有优异的疗效和良好的耐受性：ORR达87%，1年PFS率超70%，且不良反应可控，因毒性停药率低。这一联合方案通过协同抑制BCR信号通路，为R/R FL患者提供了更有效的治疗选择。尽管研究因Zandelisib全球研发终止而提前结束，未能获得更长期的生存数据，但现有结果仍为BTK抑制剂与PI3Kδ抑制剂联合治疗FL的进一步探索提供了强有力的循证医学依据。

参考文献

Soumerai J D, Diefenbach C S, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas[J]. British journal of haematology, 2024, 204(5): 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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