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双靶联合破局复发难治性滤泡性淋巴瘤：PI3Kδ抑制剂与BTK抑制剂协同显效

2025年05月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为临床常见的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤之一，疾病进程缓慢、生存期长但极易复发、难以根治的疾病特点。多数患者经一线免疫化疗可获得短期疾病缓解，但复发率居高不下，且随着治疗线数增加，肿瘤耐药性不断增强，普遍呈现疗效递减、耐药高发、毒性累积等问题，临床治疗面临巨大挑战。从发病机制来看，B 细胞受体（BCR）信号通路持续异常激活是驱动 FL 肿瘤细胞增殖、浸润、免疫逃逸及继发耐药的核心关键通路，而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）与 PI3Kδ 作为 BCR 通路上下游两大关键激酶，在调控 B 细胞活化、存活、迁移及肿瘤微环境重塑中发挥不可替代的核心作用。，从基础理论与临床前研究来看，同时阻断 BTK 与 PI3Kδ 靶点，可从 BCR 通路上下游形成双重抑制，产生1+1＞2 的协同抗肿瘤效应，既能增强肿瘤细胞杀伤力度，又能延缓单药耐药的发生。但早期临床探索中，BTK抑制剂与PI3K抑制剂的联合尝试常因毒性叠加而受限。

随着药物研发迭代，高选择性新一代靶向药物不断问世，其中Zandelisib为高特异性 PI3Kδ 抑制剂，仅精准作用于 δ 亚型，脱靶效应极低，且可通过间歇给药模式调节调节性 T 细胞恢复，大幅降低免疫相关毒性；泽布替尼是新一代高选择性不可逆 BTK 抑制剂，靶点占有率高、脱靶激酶抑制少，单药在 B 细胞恶性肿瘤中已展现确切疗效与优良安全谱。两款药物机制互补、安全谱温和，为双靶联合治疗奠定了坚实基础。近期，一项发表于British Journal of Haematology杂志的Ⅰ期临床试验结果显示，Zandelisib联合泽布替尼治疗复发/难治性（R/R）FL，客观缓解率（ORR）高达87%，1年无进展生存（PFS）率达72.3%，且安全性良好，为这类患者提供了全新的联合治疗思路。

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本研究是一项多中心、开放标签的1b期临床试验（NCT02914938），整体包括剂量探索阶段和疾病特异性扩展两个阶段。研究剂量探索阶段纳入了20名接受过至少一线治疗的B细胞恶性肿瘤患者，进行安全剂量探索，筛选最优联用剂量；随后进一步在FL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者中进行疾病特异性扩展队列研究，评估疗效。在给药方案设计上，Zandelisib以28天为一个治疗周期，每周期的第1-7天给药60mg，泽布替尼则以80mg每日两次连续给药。主要研究终点是剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

患者基线特征

FL扩展队列共纳入31例患者，中位年龄69岁（40-83 岁），其中54.8%为男性。患者整体高危特征集中、病情负担沉重：高达71%的患者在初始化学免疫治疗后24个月内出现疾病进展（POD24），这类患者常规治疗预后极差、复发风险高；58.1%的患者既往接受过≥2线系统治疗，29%的患者对利妥昔单抗耐药，19.4%的患者对末次治疗难治，提示患者整体病情较重。

安全性

在安全性与治疗暴露时长方面，Zandelisib中位治疗暴露时间为16.5个月（1.5-35.2个月），泽布替尼中位治疗暴露时间为15.9个月（1.1-35.9个月），67.7%的患者治疗持续时间≥12个月。

总体不良事件（AE）数据显示，所有级别不良事件中发生率≥20%的不良事件包括腹泻（34%）、血小板减少（32%）、贫血（30%）、中性粒细胞减少（30%）、肌酐升高（26%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（24%）等。

3-4级不良反应发生率整体可控，主要为中性粒细胞减少（20%），仅2例（6.5%）出现发热性中性粒细胞减少；3-4级肝酶升高（AST 6%、ALT 8%）发生率较低，且多为可逆性。

治疗中断：仅1例（3.2%）患者因不良反应（药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征）停药，停药率显著低于单药治疗历史数据。

疗效

疗效层面，该方案展现出强效、快速、持久的三重临床优势。缓解率：86.7%（26/31）的患者达到客观缓解，其中33%（10/31）达到CR。97%的患者（29/30）出现肿瘤缩小，缓解出现较早，76%的患者在治疗2周期后首次观察到缓解，90%在6周期后达到缓解。

缓解持续性：中位DOR尚未达到，1年DOR率为82.2%（95%CI：58.7%-93.0%），意味着绝大多数获得缓解的患者可维持长期疗效。
PFS：因研究提前终止、随访时间有限，中位PFS亦未达到，但1年PFS率为72.3%（95% CI：51.9%-85.1%）。

亚组趋势显示，无论是 POD24 高危人群、利妥昔单抗耐药人群，还是多线经治患者，均可保持稳定高缓解率，体现方案广泛适用性。

药代动力学

两种药物联合使用时，药代动力学特征与单药治疗一致：泽布替尼吸收迅速（中位达峰时间2.3小时），Zandelisib达峰时间为3小时；Zandelisib多次给药后约2倍蓄积，泽布替尼体内蓄积极少，二者连用未观察到临床相关的药物相互作用。

结论

该Ⅰ期临床试验结果表明，PI3Kδ 抑制剂 Zandelisib联合新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗R/R FL，具有优异的疗效和良好的耐受性。ORR达87%，1年PFS率超70%，且不良反应可控，因毒性停药率低，解决了早期 BTK 与 PI3K 联合方案毒性叠加的临床痛点。这一联合方案通过协同抑制BCR信号通路，为R/R FL患者提供了更有效的治疗选择。尽管研究因Zandelisib全球研发终止而提前结束，未能进一步积累更长随访生存数据，但现有详实的疗效与安全结果，已充分验证 BCR 通路双靶联合在 R/R FL 中的巨大应用潜力。该方案为不耐受化疗、多线复发、利妥昔单抗耐药及 POD24 高危 FL 患者，提供了全新无化疗治疗选择，也为后续同类双靶联合方案的研发、剂量优化与临床应用，奠定了重要循证基础，推动滤泡性淋巴瘤正式迈入多靶点精准协同治疗新时代。

参考文献

Soumerai J D, Diefenbach C S, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas[J]. British journal of haematology, 2024, 204(5): 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

双靶联合破局复发 难治性滤泡性淋巴瘤：PI3Kδ抑制剂与BTK抑制剂协同显效

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