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GMI指数达2.7，泽布替尼联合奥妥珠单抗使复发难治性滤泡淋巴瘤无进展生存期翻倍

2025年05月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为临床最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤之一，具有病程进展缓慢、自然生存期长但无法彻底根治的特点。多数患者经一线免疫化疗或靶向治疗后可获得较好的疾病缓解，但疾病复发常见。据临床数据显示，约 20% 患者会在一线治疗 24 个月内出现疾病快速进展，且随着治疗线数不断增加，肿瘤耐药性持续攀升，后续治疗缓解深度逐步下降，无进展间歇期不断缩短，陷入一次比一次疗效减弱、缓解时间越来越短的治疗递减困境，最终进展为复发/难治性滤泡淋巴瘤（R/R FL）。

对于多线治疗失败的R/R FL患者而言，临床治疗一直面临“疗效递减”的困境，如何为经多线治疗失败的患者找到更有效的方案至关重要。近日，一项基于ROSEWOOD临床试验的事后分析显示，采用“生长调节指数（GMI）”这一创新评估方法，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）治疗R/R FL的中位GMI达2.7，远超临床显著获益阈值1.33，意味着患者的无进展生存期（PFS）较前序治疗实现翻倍。该研究成果在2024年欧洲血液学协会（EHA）大会上公布，为深陷疗效递减困境的 R/R FL 患者带来全新治疗希望与高级别循证支撑。

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ROSEWOOD试验（NCT03332017）是一项全球多中心、随机2期临床试验，也是奠定泽布替尼联合奥妥珠单抗 R/R FL 适应症的核心关键性循证研究。研究纳入既往接受至少两线系统治疗的成人 R/R FL 患者，旨在探讨ZO 联合方案与奥妥珠单抗单药（O 方案）的远期疗效与安全性。前期核心研究数据已充分证实ZO疗效优势：ZO 方案中位无进展生存期（PFS）高达 28.0 个月，显著优于奥妥珠单抗单药组的 10.4 个月，疾病进展风险显著降低达50%（HR=0.50，P<0.001）；更值得关注的是，ZO 方案相较于患者前序最后一线治疗 12.1 个月的中位 PFS，实现了生存期的跨越式延长。为进一步验证ZO方案的临床价值，本研究采用“GMI”进行事后分析——该指数以患者自身为对照，通过对比当前治疗与前序治疗的PFS，可更精准地评估新方案的疗效优势，有效规避了不同研究间患者异质性的干扰。

GMI定义为当前治疗方案的PFS与最后一次治疗方案的PFS的比值（PFSn/PFSn−1）。GMI>1表示当前治疗方案可延长PFS，而GMI≥1.33通常被视为具有显著临床活性的阈值。本次分析使用Kaplan-Meier方法估计GMI的分布，包括中位数和每个区间的比例。使用Brookmeyer和Crowley方法估计中位GMI的95%置信区间（CI），使用Greenwood公式和logit转换估计每个区间比例的95% CI。

PFS对比

ZO组患者当前治疗的中位PFS达28.0 个月，显著长于前序最后一线治疗的12.1个月，且两条PFS曲线在早期即出现分离，并在随访期间持续保持差异，充分体现了联合方案持久稳定的疾病控制能力。而O组患者当前治疗的中位PFS为10.4个月，与前序最后一线治疗的11.5个月基本持平，两条曲线无明显分离。提示单药治疗难以为患者带来生存期延长。此外，两组患者前序治疗方案分布符合真实世界临床现状，最常见的治疗方案均为含利妥昔单抗方案（ZO组69%、O组60%）和免疫化疗（ZO组54%、O组51%）。

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图1. ZO组中PFSn和PFSn−1的KM曲线

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图2.O组中PFSn和PFSn−1的KM曲线

生长调节指数（GMI）分析

整体人群GMI分析数据显示：ZO组的中位GMI为2.7（95% CI：1.6-4.9），是 1.33 临床获益阈值的两倍有余，从量化角度直观印证 PFS 翻倍的核心获益；而O组仅为0.9（95% CI：0.5-1.7），未突破获益临界值，提示不能为患者带来超出既往治疗的生存延长。在获益人群占比上，ZO组中63.3%（95% CI：53.8%-71.9%）的患者GMI≥1.33，达到临床显著获益标准，即超六成患者可从联合治疗中实现实质性生存期突破。

不同前序治疗线数亚组分析进一步验证ZO方案的疗效获益不受既往治疗线数限制：在ZO组中，前序治疗为2线的患者（63 例）中位GMI为2.5（95% CI：0.9-未估算），65.6%（95% CI：50.8%-77.8%）的患者GMI≥1.33；前序治疗>2线的患者（77 例）中位GMI为3.1（95% CI：1.3-4.9），61.8%（95% CI：49.2%-73.0%）的患者GMI≥1.33。这一结果意味着，无论是早期两线复发患者，还是多线治疗后高度难治的 R/R FL 人群，ZO 方案均能稳定实现超越前序治疗的疗效突破，尤其为多线耐药、治疗选择匮乏的高危患者提供了破局新方案。

结论

综上，本研究通过创新的GMI评估方法，以患者自身前序治疗为对照，有力证实了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）治疗R/R FL的显著疗效。整体人群中位 GMI 高达 2.7 的亮眼数据，有力证实了该方案可使患者无进展生存期实现获益；且无论患者既往接受 2 线还是 2 线以上治疗，均有超 60% 人群达到GMI≥1.33的临床显著获益标准，亚组获益稳定、一致性良好。相较于奥妥珠单抗单药中位 GMI 仅 0.9 的表现，ZO 方案凭借靶向与免疫双重协同机制，打破 R/R FL 临床常见的 “治疗线数越多、疗效逐步递减” 的困局。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，精准抑制 B 细胞受体信号通路，奥妥珠单抗强效介导肿瘤细胞免疫清除，二者联用实现 1+1＞2 的增效作用。同时，联合方案耐受性良好，治疗持续时间显著优于单药，为患者长期获益奠定安全基础。

从临床价值层面来看，GMI 自身对照分析有效规避了不同研究间人群基线差异、治疗方案混杂带来的对比偏倚，该研究以患者自身为参照，印证了 ZO 方案突破了传统挽救治疗的疗效天花板。此次 GMI 分析结果不仅补充了 ZO 方案的循证证据链条，更充分确立其作为 R/R FL 新型优选治疗方案的临床地位，为多线治疗失败、陷入疗效递减困境的复发难治性滤泡淋巴瘤患者，开辟了生存期更长、获益更稳定的全新治疗方向，也为临床治疗策略制定提供了高级别循证依据。

参考文献

Zinzani P L, Bouabdallah K, Liao S, et al. Intrapatient Comparative Analysis of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Efficacy in Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma Using the Growth Modulation Index[J].

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

GMI指数达2.7，泽布替尼联合奥妥珠单抗使复发 难治性滤泡淋巴瘤无进展生存期翻倍

GMI指数达2.7，泽布替尼联合奥妥珠单抗使复发难治性滤泡淋巴瘤无进展生存期翻倍