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创新无化疗方案——莫妥珠单抗+泽布替尼双药联合治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤

2025年05月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型之一，具有显著的异质性，尽管其整体发展较为缓慢，属于惰性淋巴瘤的范畴，且患者在接受初始一线免疫化疗（如R-CHOP或BR方案）后通常能获得较高的缓解率，但“反复复发、无法治愈”依然是FL临床管理中难以攻克的桎梏。而且，随着复发次数的增加，患者的缓解持续时间（DOR）会逐度缩短，而骨髓抑制、免疫功能低下以及治疗相关毒性的蓄积，使得患者对后续传统化疗的耐受性大幅下降。特别是约有20%的患者在初始治疗后24个月内发生疾病进展（即POD24），这部分患者的5年总生存（OS）率显著降低，预后极差。因此，如何在保证强效抗肿瘤活性的前提下，降低传统化疗带来的全身毒性，探索高效、低毒、全面提升生活质量的“无化疗（Chemo-Free）”创新治疗方案，已成为近年来血液肿瘤领域的核心研究方向。
近日，在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会摘要中，一项由意大利淋巴瘤基金会（FIL）发起的Ⅱ期临床试验——MOZART试验引发关注。该试验创新性地将双特异性抗体莫妥珠单抗与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼联合，旨在为复发/难治性（R/R）FL患者提供更有效、更安全的无化疗治疗选择。

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近年来，R/R FL 的临床治疗理念发生根本性转变，从传统 “化疗主导” 逐步迈向 “无化疗、精准靶向、免疫协同” 的新模式。泽布替尼作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，凭借高度靶点选择性、完全 BTK 占有率及脱靶毒性极低的优势，在滤泡性淋巴瘤等 B 细胞肿瘤中展现出强劲抗肿瘤活性。经典 ROSEWOOD 试验已证实，泽布替尼联合抗 CD20 单抗可显著提升 R/R FL 患者客观缓解率与完全缓解率，且不良反应可控，不损伤患者生活质量，奠定了 BTK 抑制剂联合免疫治疗的循证基础。

莫妥珠单抗是全球首款获批用于 R/R FL 治疗的 CD20×CD3 双特异性抗体，可同时靶向肿瘤 B 细胞表面 CD20 抗原与 T 细胞表面 CD3 抗原，快速桥接内源性 T 细胞与淋巴瘤细胞，激活 T 细胞杀伤通路，精准清除肿瘤病灶。临床研究显示，莫妥珠单抗单药治疗多线 R/R FL 患者可实现高深度、长持久缓解，完全缓解率优势显著，且输注反应、细胞因子风暴等不良反应发生率低，安全性与耐受性优异，已被纳入国内外淋巴瘤诊疗指南推荐。

然而，目前有关莫妥珠单抗与 BTK 抑制剂的联合应用始终缺乏系统性临床研究，二者是否存在机制协同、能否进一步提升缓解深度、是否可优化长期生存获益，尚未得到验证。基于此背景，MOZART 试验应运而生，前瞻性评估莫妥珠单抗联合泽布替尼无化疗方案治疗 R/R FL 的疗效、安全性与远期获益，填补双特异性抗体联合 BTK 抑制剂的临床研究空白。

MOZART试验（欧盟临床试验编号：2024-506049-52-00）是一项国际多中心、研究者发起的 Ⅱ期临床试验，由20家意大利FIL中心及5家澳大利亚白血病与淋巴瘤研究组（ALLG）中心共同参与。试验计划纳入56例成年患者，其中至少66%为首次复发患者。入组标准为经组织学确诊为CD20阳性的经典型FL，且处于III期或IV期（或II期大肿块型），既往接受过至少一线至最多三线包含抗CD20抗体的系统性治疗（单独使用抗CD20抗体和/或联合放疗不计入治疗线数），并具有充足的血液学和血液外功能，且需要系统性治疗，符合GELF标准。既往接受过BTKi或抗CD20×CD3双特异性抗体治疗、在首次治疗前90天内接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、需要抗凝治疗、既往接受过异基因造血干细胞移植、患有需要治疗的自身免疫性疾病或中枢神经系统受累的患者被排除在外。

符合条件的患者将接受为期2周泽布替尼预处理，随后进入泽布替尼联合莫妥珠单抗（M+Z）诱导治疗。对M+Z诱导治疗（第1-12周期）有反应且病情至少达到稳定（SD）的患者，将接受泽布替尼维持治疗12个月（第13-24周期）。研究将设立一个包含10例患者的初始安全性导入期（SRI），密切监测前三个诱导治疗周期（第1周期第1天至第3周期第28天）期间观察到的毒性反应。在完成SRI分析之前，不会再招募新的患者。主要研究终点为联合治疗结束时的完全缓解率（CRR）。关键次要疗效终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、完全缓解持续时间（DOCR）、至下一次治疗时间（TTNT）、无事件生存期（EFS）及微小残留病（MRD）阴性率。

目前，该研究尚处于患者招募阶段，预计将于2024年第三季度开始招募患者。因此，尚未有具体的研究结果可供报道。然而，基于既往的研究数据和临床前研究结果，研究者对奥妥珠单抗+泽布替尼联合治疗方案的疗效和安全性持乐观态度。既往研究表明，泽布替尼与奥妥珠单抗联合治疗R/R FL患者具有良好的疗效和安全性，且泽布替尼的毒性较低，可能与T细胞接合剂产生协同作用。此外，奥妥珠单抗作为双特异性抗体，在FL治疗中也显示出良好的疗效和安全性。因此，奥妥珠单抗+泽布替尼联合治疗方案有望为R/R FL患者提供一种新的、有效的治疗选择。

综上所述，FIL-MOZART试验是一项具有重要意义的研究，旨在探索奥妥珠单抗和泽布替尼联合治疗R/R FL患者的疗效和安全性。虽然目前尚未有具体的研究结果，但基于既往的研究数据和临床前研究结果，该联合治疗方案有望为R/R FL患者提供一种新的、有效的治疗选择。若该研究取得阳性结果，将为R/R FL的治疗带来重大突破，为患者带来新的希望。未来，期待该研究能够顺利完成，并为临床治疗提供更多的参考依据。

参考文献

Ladetto M, Tavarozzi R, Ku M, et al. Mosunetuzumab and Zanubrutinib in Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma Patients (MOZART): A Phase II, Chemo-Free Trial from Fondazione Italiana Linfomi (FIL)[J]. Blood, 2024, 144: 3042.1.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally