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2025 WCLC | 1209例肺癌基因组中染色体不稳定性全景分析

08月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Oral

Session Title

OA14. Cancer Evolution and Drug Resistance

摘要号

OA14.05

英文标题

Panorama of Chromosomal Instability in 1209 Lung Cancer Genomes

中文标题

1209例肺癌基因组中染色体不稳定性全景分析

讲者

Lixing Yang, PhD

讲者机构

University of Chicago

背景

肺癌是全球男性和女性癌症死亡的首要原因。作为一种高度异质性疾病，其主要由吸烟驱动。约20%的肺癌发生于从不吸烟者。从不吸烟者肺癌（LCINS）与吸烟者肺癌在患者祖先来源、性别、肿瘤组织学和临床特征等方面存在显著差异。例如，LCINS更常见于亚洲人群和女性患者，且以腺癌为主。EGFR突变在LCINS中富集，而KRAS和TP53突变则更常见于吸烟者肿瘤。目前对从不吸烟患者肺癌的病因学认识仍十分有限。

方法

本研究通过美国国家癌症研究所（NCI）Sherlock-Lung项目及已发表研究，对来自四大洲30个不同地区的1209例全基因组测序（WGS）肺癌样本进行综合分析。其中1024例为腺癌，864例来自从不吸烟患者。患者中三分之二（811例）为欧洲祖先，三分之一（359例）为东亚祖先，少数（39例）为南美和非洲祖先。该队列代表了迄今为止最大规模的肺癌基因组学研究队列。除WGS外，Sherlock-Lung样本还生成了RNA-Seq和甲基化芯片等其他组学数据。本研究聚焦于具有重要临床意义的染色体不稳定性现象。由体细胞结构变异（SVs）导致的基因融合（即大规模染色体重排）是肺癌的主要致癌驱动因素。体细胞SVs通过比较肿瘤基因组与同一患者血液或癌旁正常组织的胚系基因组进行检测。我们对这一多样化队列中的体细胞SVs进行了全面分析，以更好地理解肺癌的基因组景观。

结果

总计，我们在1209个肿瘤样本中检测到182,429个体细胞SVs，平均每样本151个。将复杂SVs（如染色体碎裂和染色体绞联）与简单SVs（包括缺失、串联重复、倒位和易位）分别分析，因其发生机制存在本质差异：复杂SVs源于一次性灾难性事件，而简单SVs则随时间推移逐个累积。约三分之二的SVs属于复杂事件。我们进一步推导出基于SVs的突变特征谱，通过非负矩阵分解方法，根据SV断点和拷贝数模式解卷积复杂SV特征谱，依据SV类型和大小分解简单SV特征谱。共发现8种复杂SV特征谱和8种简单SV特征谱，可能代表不同的分子机制。其中，由双着丝粒染色体驱动的染色质桥特征谱是最常见的复杂SVs，中等大小缺失是最普遍的简单SVs。研究发现，吸烟者肿瘤中的SVs数量更多；然而，在从不吸烟者肿瘤中，SVs更具复杂性且在肿瘤发生中起更重要作用。SV断点在基因组中的分布因突变特征谱而异，这是诱变和正向选择共同作用的结果。多个已知癌症驱动基因被多种SV特征谱反复重排，提示这些基因组不稳定性机制存在功能趋同。除吸烟外，EGFR突变和KRAS突变对SV景观具有独立且深远的影响：EGFR突变肿瘤具有更高的SV负荷和更多驱动性SVs，而KRAS突变则与较低SV负荷相关。

结论

在同期发表于《自然》杂志的姊妹研究中（https://www.nature.com/articles/s41586-025-09219-0），我们证实从不吸烟患者肿瘤的突变特征谱主要由衰老等内源性过程驱动，与空气污染呈正相关但与二手烟无关。本研究结合该患者队列的多项配套研究，显著深化了对肺癌基因组景观和病因学的认识。

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱