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【寻根溯源】免疫治疗时代，我们如何为ALL患者精准选择HSCT时机？

08月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

十余年前，一篇题为The myth of the second remission of acute leukemia的观点文章深刻揭示了复发成人急性白血病的严峻预后。该研究强调，仅有少数复发急性白血病患者可达到二次完全缓解（CR2），从而获得接受异基因造血干细胞移植（HSCT）这一潜在治愈性疗法的资格。因此，对于有治疗指征的白血病患者，不应延迟在一线完全缓解（CR1）阶段进行HSCT，以避免复发后的不良结局。从历史上看，导致这一困境的原因包括一线治疗方案的局限性、风险分层的不足以及缺乏达成CR2的有效药物。

然而，在过去十年中，急性白血病的治疗模式取得了显著进展，尤其是B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。这些进步主要体现在B-ALL一线治疗方案的优化、免疫疗法的早期整合、基于分子谱和微小残留病（MRD）监测的风险分层体系的完善，以及高效挽救性免疫疗法的问世。这些创新不仅提高了ALL患者在一线治疗后的治愈率，实现了对CR1期高危患者进行HSCT的精准筛选，也使得复发患者在达到CR2后接受HSCT成为现实。【肿瘤资讯】特将相关病例的诊疗经过整理如下，以飨读者。

精华速递

一线治疗优化与免疫疗法整合：通过改良ALL一线治疗方案（如采用儿童方案改良）并整合免疫疗法，更多患者能够在一线治疗阶段即获治愈，从而避免了HSCT的需求。
精准的风险分层：基于分子谱和高灵敏度的MRD检测的风险分层体系，使得临床医生能够更精确地识别出真正需要在一线CR1期进行HSCT的高危患者。
高效的挽救性免疫疗法：对于复发的B-ALL患者，CAR-T细胞疗法、贝林妥欧单抗和I奥加伊妥珠单抗等高效挽救性免疫疗法的出现，极大地提高了患者达到CR2的机率，从而为后续的治愈性HSCT创造了条件。
T-ALL治疗的挑战依然严峻：与B-ALL的显著进展形成鲜明对比，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗，尤其是在复发/难治（R/R）阶段，数十年来进展甚微。由于缺乏有效的挽救性免疫疗法，T-ALL患者一旦复发，达到CR2仍然极为困难。

病例一：一线治疗的优化使部分ALL患者免于移植

患者1为1例22岁女性，诊断为B-ALL，其常规细胞遗传学检测显示t(1;19)，二代测序（NGS）检测显示TCF3::PBX1融合基因及SMC3突变。

该患者接受了儿童方案改良（PIR）的治疗，在诱导治疗后经多参数流式细胞术（MFC）和NGS clonoSEQ技术证实达到MRD阴性的CR1状态。

在巩固治疗期间，患者于第三次接受培门冬酶治疗后出现胰腺炎，因此后续治疗中停用了门冬酰胺酶。后续临床医生在患者的治疗方案中整合了4个周期的贝林妥欧单抗进行巩固治疗。该患者对治疗耐受良好，顺利完成了包括维持治疗在内的所有疗程。

维持治疗结束后，疾病评估证实该患者持续处于MRD阴性的CR状态。患者目前已重返校园并从事兼职工作，治疗团队正对其实施定期的MRD监测。

该病例凸显了，在没有高危疾病生物学特征且诱导治疗后能迅速达到MRD阴性缓解的ALL患者中，可继续一线治疗方案并推迟HSCT。尽管早期停用门冬酰胺酶可能对ALL患者的预后产生负面影响，但在巩固治疗中应用贝林妥欧单抗或可弥补这一不足，从而维持治疗的有效性。

病例二：精准风险分层指导ALL移植决策

患者2是1例39岁女性，诊断为伴有CRLF2::IGH融合及JAK2突变的Ph样B-ALL。该患者接受了PIR方案治疗，并在诱导及巩固治疗后达到MRD阴性的CR状态，但更为灵敏的clonoSEQ检测显示其MRD持续阳性。

随后，该患者接受了贝林妥欧单抗治疗并成功转为MRD阴性（clonoSEQ检测）。基于患者的高危疾病生物学特征和NGS检测出的持续MRD状态，治疗团队决定在CR1期进行HSCT。该患者接受了来自同胞全相合供者的清髓性预处理移植，目前已术后3年。术后，该出现了中度的慢性眼、口腔及皮肤移植物抗宿主病（GVHD），经类固醇治疗后得到控制，目前仍在接受免疫抑制治疗。

此病例表明，通过引入超高灵敏度的MRD检测工具和对白血病生物学的深入理解，临床医生能够更精确地识别出那些即便获得传统意义上CR但仍具高复发风险的患者，从而及时、准确地为其推荐在CR1期进行HSCT。

病例三：高效挽救性疗法使B-ALL二次缓解成为现实

患者3是1例59岁女性，诊断为正常核型的B-ALL。该患者接受了低强度化疗联合贝林妥欧单抗的一线治疗，在第1个周期后即实现MRD阴性，但在第二个周期后出现了CD19阳性的髓外复发，累及颈部淋巴结。

面对复发，该患者接受了Brexucabtagene autoleucel（一种CD19靶向的CAR-T细胞疗法）治疗，成功达到了MRD阴性的CR2状态。随后，患者接受了减低强度预处理以及来自非血缘相合供者HSCT作为巩固治疗。

目前，该患者已移植后8个月，持续处于缓解状态，并伴有局限性慢性GVHD。该病例有力地证明，在现代免疫疗法时代，B-ALL的CR2已不再是“神话”。即使患者在一线免疫治疗后复发，高效的挽救性疗法（如CAR-T细胞治疗）仍能成功帮助其再次达到深度缓解，并作为桥接手段顺利过渡到可能治愈的HSCT。

病例四：T-ALL挽救治疗的困境凸显一线优化的重要性

患者4为1例31岁男性，诊断为T-ALL，伴有CDKN2A/B缺失以及PIK3CD和WT1突变。该患者通过PIR方案诱导治疗达到了MRD阴性的CR1。然而，患者在期中维持治疗阶段出现复发，同时累及骨髓和髓外组织。随后的治疗历程充满挑战，患者对基于奈拉滨的方案、一项研究性的CD7靶向CAR-T细胞疗法、Hyper-CVAD联合维奈克拉方案，以及多药化疗联合达雷妥尤单抗均无应答。最终，该患者因疾病进展不幸去世。

与B-ALL治疗的巨大进步形成鲜明对比，T-ALL的治疗进展，特别是在R/R阶段，数十年来停滞不前。由于缺乏获批且有效的免疫疗法及其他挽救性手段，T-ALL的CR2至今仍难以实现。

该患者的治疗团队原计划在复发后进行HSCT，但因无法通过任何挽救治疗达到CR2而错失移植机会。此案例警示，对于T-ALL，必须致力于优化一线治疗方案，并利用分子特征、MRD等手段进行精准的风险分层，以预防复发，并将高风险患者尽早分配至HSCT，因为一旦复发，挽救的机会极其渺茫。

总结

综上所述，在免疫治疗时代，针对B-ALL的HSCT决策已从过去“CR1或永不”的模式，转变为基于疾病生物学特征、MRD反应动力学等因素的个体化、动态化精准决策。而对于T-ALL，由于挽救治疗的局限性，“CR2挑战”在很大程度上仍然存在。

考一考你

根据本文所展示的病例和观点，以下关于成人ALL治疗策略的描述，哪一项最为准确？
A. 对于所有类型的ALL，一旦复发，达到CR2均极为困难，因此高危患者都应在CR1期尽早接受HSCT。

B. 精准的风险分层（如高灵敏度MRD检测）已完全取代HSCT在CR1期的应用，大多数患者可通过免疫疗法治愈。

C. 对于B-ALL，高效免疫疗法的应用使CR2成为临床现实，治疗决策趋于个体化；但对于T-ALL，因缺乏有效挽救手段，CR2仍是重大挑战。 D. 无论B-ALL还是T-ALL，CAR-T细胞疗法均已成为使患者达到CR2并桥接移植的标准挽救方案。

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参考文献

Ibrahim Aldoss, Mary C. Clark, Stephen J. Forman; How I treat acute lymphoblastic leukemia in the era of immunotherapy while revisiting the myth of second remission. Blood 2025; 146 (6): 667–678. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024027267

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

08月18日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

该患者接受了贝林妥欧单抗治疗并成功转为MRD阴性

08月18日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

08月17日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

免疫治疗时代，针对B-ALL的HSCT决策已从过去“CR1或永不”的模式，转变为基于疾病生物学特征、MRD反应动力学等因素的个体化、动态化精准决策。而对于T-ALL，由于挽救治疗的局限性，“CR2挑战”在很大程度上仍然存在