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一线治疗新格局？Gedatolisib三联疗法剑指HR+/HER2-晚期乳腺癌，mPFS突破48个月！

08月15日

编译：肿瘤资讯

来源：Clinical Cancer Research

在激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的一线治疗中，如何进一步提升疗效并克服耐药是临床核心议题。2025年发表于Clinical Cancer Research的一项1b期研究最新结果显示，Gedatolisib联合哌柏西利和来曲唑的三联方案在初治HR+/HER2−晚期乳腺癌患者中展现出优异的疗效和良好的安全性[1]，尤其值得关注的是，其疗效与PIK3CA突变状态无关，为未来更加广谱的精准治疗策略奠定了基础。

评估Gedatolisib三联疗法用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的潜力

HR+/HER2−乳腺癌是临床上最常见的分子亚型，约占所有新发病例的74%^[2]。尽管近年来CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或雌激素受体拮抗剂的双联方案已成为晚期治疗的一线标准，但几乎所有患者最终仍将出现疾病进展。研究表明，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路活性增强是耐药发生的重要机制之一。

更深入的机制研究揭示，ER、CDK4/6及PAM三大通路之间存在复杂的交叉激活机制。单一通路抑制可能激活另一通路以维持肿瘤细胞的存活与增殖。PAM通路不仅可增强ER信号转导，反之亦然，两者协同驱动乳腺癌的持续进展。因此，三重通路的协同阻断成为一个重要的治疗策略突破口。事实上，FDA近期已批准PI3Kα抑制剂伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于治疗内分泌耐药的PIK3CA突变型HR+/HER2−患者，进一步验证了该策略的可行性。

与以往靶向单一PAM节点的药物不同，Gedatolisib是一种同时抑制四种PI3K同工酶以及mTORC1/2的pan-PI3K/mTOR抑制剂。理论上，这种广谱的机制能够阻断信号通路的反馈激活与耐药发展，更适合用于一线患者的全面通路控制。

该研究是一项针对1b期、多中心、开放标签试验的事后分析。研究汇集了剂量爬坡和剂量扩展队列中所有未接受过晚期疾病系统性治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，共41人。所有患者接受的治疗方案为：Gedatolisib（180mg，每周一次静脉注射）联合标准剂量的哌柏西利（125mg）和来曲唑（2.5mg）。研究的主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

核心发现：疗效与生存获益的双重突破

患者分布与基线特征

研究共纳入41例患者，均为IV期乳腺癌。患者中位年龄为54岁，78%的患者存在内脏转移，93%的患者基线时有可测量病灶，表明入组人群具有较高的疾病负荷。通过循环肿瘤（ct）DNA分析发现，22%的患者携带PIK3CA突变。

表1. 入组患者基线特征

在疗效方面，三联疗法展示了令人瞩目的抗肿瘤活性。在33名疗效可评估的患者中，ORR高达79% ，其中25例为部分缓解（PR），1例为完全缓解（CR）（图1）。缓解的持久性也同样突出，中位缓解持续时间（mDOR）长达47.9个月。

图1. 肿瘤缓解瀑布图

在完整分析人群（N=41）中，中位PFS达到了48.4个月，中位OS更是长达77.3个月（图2）。作者在讨论中将此数据与一线治疗的里程碑研究PALOMA-2进行了比较，后者的mPFS为27.6个月，ORR为55% 。尽管跨研究比较需谨慎，但该研究中三联疗法在mPFS和ORR上近乎翻倍的数据，提示了其卓越的临床潜力。

图2. 全分析人群中未接受过晚期乳腺癌系统性治疗患者的生存分析

安全性分析

在安全性方面，尽管是三药联合，但方案整体耐受性良好。最常见的3/4级治疗中出现的不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少（61%）、皮疹（39%）和口腔炎（29%），这些均为临床上已知且可管理的副作用。尤为关键的是，因治疗相关不良事件导致停药的患者比例为9.8%（4/41）。这一比例与PALOMA-2研究中双药方案的停药率（约10%）相当，表明增加Gedatolisib并未显著增加治疗的毒性负担和不耐受风险。

表2. 安全性分析集（N=41）中发生率超过20%的治疗期间出现的TEAEs

PIK3CA突变状态分析：疗效不受突变影响

该研究的一大亮点在于，Gedatolisib三联疗法的疗效似乎并不依赖于PIK3CA的突变状态。探索性分析显示，在PIK3CA野生型患者中，ORR为80%（20/25），而在PIK3CA突变型患者中，ORR也达到了71%（5/7），两组数据相当。这可能得益于Gedatolisib对PAM通路的广谱抑制作用，意味着该方案可能惠及更广泛的患者人群，而无需进行基因筛查。

研究结论与启示

为确保对研究结果的客观评估，作者在讨论中也指出了本研究的几点局限性，包括样本量较小、事后分析的性质以及静脉给药带来的不便等。

尽管存在这些局限，作者总结认为，这项研究中Gedatolisib三联疗法所展现的初步疗效和安全性数据令人振奋，充分支持对其开展进一步评估。目前，一项旨在评估该方案用于内分泌治疗耐药人群的III期临床试验（VIKTORIA-2）已经启动，其结果将最终明确该疗法在临床实践中的价值。

参考文献

1. Wesolowski R, Rugo HS, Specht JM, Han H, Kabos P, Vaishampayan U, Wander SA, Gogineni K, Spira A, Schott AF, Abu-Khalaf M, Mutka SC, Suzuki S, Sullivan B, Gorbatchevsky I, Layman RM. Gedatolisib Combined with Palbociclib and Letrozole in Patients with No Prior Systemic Therapy for Hormone Receptor Positive, HER2 Negative Advanced Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Jul 25. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-0992. Epub ahead of print. PMID: 40711480.
2. Jerzak KJ, Bouganim N, Brezden-Masley C, Edwards S, Gelmon K, Henning JW, et al. HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Treatment in the First-Line Setting: Expert Review. Curr Oncol 2023;30(6):5425-47 doi 10.3390/curroncol30060411.

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

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