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瑞戈非尼联合免疫治疗晚期HCC的真实世界研究：生存突破与临床启示

2024年08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管肝细胞癌（HCC）治疗手段不断进步，但一线治疗失败后的晚期患者仍面临严峻生存挑战。瑞戈非尼作为多激酶抑制剂，可阻断多个肿瘤生长相关靶点，已成为国内外指南推荐的晚期HCC二线标准治疗。近期，一项多中心真实世界回顾性研究证实，瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂（ICI）较单药治疗，能显著提升客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及生存期，且安全性可控，为晚期HCC二线治疗提供了新选择。

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研究背景与设计

瑞戈非尼单药二线治疗晚期HCC的价值已获证实，但联合ICI的大规模真实世界证据仍较缺乏。为此，一项覆盖中国五家医学中心的回顾性研究应运而生，旨在对比瑞戈非尼联合ICI与单药治疗的疗效及安全性。研究纳入2018年11月至2022年10月的208例晚期HCC患者，其中143例接受瑞戈非尼联合ICI治疗，65例接受瑞戈非尼单药治疗。两组基线数据存在差异（联合治疗组BCLC分期更差，一线接受ICI比例更高），经倾向性得分匹配（PSM）后，107例联合治疗患者与58例单药治疗患者的基线特征达到均衡，确保结果可比性。

研究核心结果

1）肿瘤应答与生存获益

根据mRECIST标准评估，联合治疗组的肿瘤应答显著优于单药组：

ORR：PSM前联合组23.8% vs 单药组9.2%（p=0.014）；PSM后联合组24.3% vs 单药组10.3%（p=0.030）；DCR：PSM前联合组74.8% vs 单药组53.8%（p=0.003）；PSM后联合组79.4% vs 单药组50.0%（p<0.001）；联合组PSM前有2例完全缓解（CR），单药组无CR，且联合组部分缓解（PR）比例更高、疾病进展（PD）比例更低。

生存数据显示，联合治疗显著延长患者生存期：中位无进展生存期（mPFS）：PSM前联合组7.5个月 vs 单药组3.4个月（p<0.001）；PSM后联合组7.9个月 vs 单药组3.2个月（p<0.001）；
中位总生存期（mOS）：PSM前联合组25.6个月 vs 单药组16.4个月（p=0.010）；PSM后两组mOS仍维持这一差异（p=0.010）。多因素分析证实，瑞戈非尼联合ICI是PFS和OS的独立获益因素（PFS：HR=0.43，p<0.001；OS：HR=0.55，p=0.010），而大血管侵犯、一线治疗方案则与PFS相关。

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图1 PSM后的PFS和OS数据.png

图1 PSM后的PFS和OS数据

2）亚组分析的关键发现

亚组分析显示，除HBsAg阴性患者外，几乎所有亚组中联合治疗的PFS获益均保持一致。其中：一线接受索拉非尼治疗的患者，二线联合治疗的PFS获益更显著（HR=0.26），优于一线接受仑伐替尼的患者（HR=0.82）；所有亚组均观察到联合治疗的OS改善，且亚组间无显著交互作用，提示联合方案的获益具有广泛适用性。

安全性特征

联合治疗组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23.8%，略高于单药组的20.0%（p=0.546），无统计学差异。最常见的不良事件包括手足皮肤反应（联合组39.2% vs 单药组35.4%）、腹泻（29.4% vs 24.6%）、疲劳（21.7% vs 13.8%）等，均无新的TRAE出现，也未发生治疗相关死亡，表明联合方案安全性可控。

研究意义与临床启示

1）生存突破：25.6个月mOS的里程碑意义

本研究中，瑞戈非尼联合ICI的mOS达25.6个月，较单药组延长9.2个月，是晚期HCC二线治疗中罕见的超长生存期数据。既往真实世界研究（如REFINE研究）显示^[1]，瑞戈非尼单药二线治疗的mOS约13.2个月，而本研究单药组mOS达16.4个月，可能与局部治疗（如TACE、HAIC）的联合应用相关，体现了真实世界中综合治疗的价值。联合治疗的超长生存获益，印证了瑞戈非尼与ICI的协同机制：瑞戈非尼通过抗血管生成、调节肿瘤微环境增强免疫应答，而ICI则通过解除免疫抑制杀伤肿瘤细胞，二者形成“1+1>2”的增效效应。

2）一线治疗选择对后续疗效的影响

亚组分析发现，一线接受索拉非尼的患者二线联合治疗获益更显著，可能与索拉非尼和瑞戈非尼的靶点互补性相关。索拉非尼以VEGFR、RAF等为主要靶点，而瑞戈非尼覆盖更多激酶（如TIE2、DDR2），二者序贯可减少耐药；而仑伐替尼的FGFR4靶点可能影响后续药物敏感性。这提示一线治疗选择需考虑与二线方案的协同性，为全程管理提供参考。

3）安全性可控：联合方案的临床可行性

尽管理论上ICI可能增加免疫相关不良事件风险，但本研究显示联合治疗的TRAE发生率未显著升高，且无新的安全信号。这得益于临床实践中更精细的剂量调整（如瑞戈非尼起始剂量多为80mg）和不良事件管理，证实了联合方案在真实世界的可行性。

总结

这项多中心真实世界研究证实，瑞戈非尼联合ICI作为晚期HCC二线治疗，能显著提升ORR、DCR，延长PFS和OS至25.6个月，且安全性可控。其结果不仅丰富了瑞戈非尼联合治疗的循证医学证据，更为晚期HCC二线治疗提供了兼具疗效与安全性的优选方案，有望推动临床实践中个体化治疗策略的优化。

参考文献

[1]Lim HY, Merle P, Finn RS, et al. Regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC) in routine clinical practice: Interim analysis of the prospective, observational REFINE trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(4_suppl): 542.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy