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一文读懂ALL诊疗全景——国际顶刊综述深度剖析ALL分子分型、MRD监测及全程管理策略

08月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种源于淋巴祖细胞的恶性血液肿瘤。在过去数十年间，ALL的治疗取得了长足的进步，这主要得益于对疾病生物学特征的深入理解、高灵敏度可测量残留病（MRD）检测技术的应用以及创新疗法的涌现。这些突破性的进展，包括更强效的BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）以及靶向CD19和CD22白血病表面抗原的抗体药物，正在挑战传统高强度化疗模式，并有望在提高ALL治愈率的同时，减少对高强度化疗和异基因造血干细胞移植（HSCT）的依赖。

来自MD 安德森癌症研究中心的Hagop Kantarjian教授团队近期在Lancet杂志上发表一篇关于ALL治疗进展的综述。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，以飨读者。

Q1：与儿童ALL相比，成人患者究竟“差”在哪里？

ALL的全球发病率呈现增长趋势，2019年全球估计新增病例超过15万。自1990年以来，ALL年龄标化发病率年均增长1.61%。该病具有双峰型年龄分布，发病高峰分别在5岁和50岁左右，诊断时中位年龄为14岁。

从历史上看，成人ALL的预后普遍劣于儿童，这主要归因于成人患者中不良遗传亚型的患病率更高。在儿童ALL中，通过一系列的治疗，专科中心的治愈率可达80%~90%。然而，由于治疗的复杂性、毒性反应、治疗依从性差或放弃治疗等因素，全球范围内的儿童ALL治愈率仅接近60%~70%。

相比之下，成人ALL采用相似方案的5年总生存（OS）率则显著降低，20~39岁患者约为60%，而60岁以上患者则低于20%~30%。即便是针对同一疾病亚型（如费城染色体[Ph]阳性ALL）或采用相同的治疗策略，儿童患者的治疗结局也持续优于成人。此外，年龄大于等于60岁的老年患者对高强度化疗的耐受性较差，常导致剂量削减、关键药物省略或治疗中断，进一步影响了预后。

Q2：儿童和成人ALL该如何治疗？

儿童ALL患者

在儿童ALL治疗领域，基于MRD指导的风险分层疗法已将5年OS率提升至90%以上。同时，优化鞘内化疗方案成功地替代了预防性颅脑放疗，将CNS复发率降至2%以下。

另外，新型药物的引入进一步改善了特定亚型儿童ALL的预后。对于Ph阳性ALL，TKI的加入显著改善了疗效，并大幅减少了对HSCT的需求。另外，免疫治疗如双特异性T细胞衔接器（BiTE）贝林妥欧单抗以及抗体药物偶联物（ADC）奥加伊妥珠单抗，在复发和新诊断B细胞ALL（B-ALL）中均显示出卓越疗效。而嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法进一步改变了复发/难治儿童ALL的治疗结局，其深度缓解率显著提高，并能有效治疗包括睾丸在内的髓外白血病。

成人ALL患者

成人ALL的治疗同样被靶向疗法所革新，使得B-ALL患者的长期OS率达到80%，Ph阳性ALL达到80-90%，T-ALL患者达到60-70%。另外，对于成人Ph阳性ALL，TKIs的问世使其从一种高度致死性疾病转变为可深度缓解的疾病。

对于Ph阴性B-ALL，在hyper-CVAD方案基础上增加利妥昔单抗、BiTE和ADC等药物，显著改善了其预后，一项研究中4年OS率达到89%。针对耐受性差的老年患者，低强度的mini-hyper-CVD方案联合BiTE和ADC，使5年OS率提升至46%。

T-ALL的治疗仍具挑战性，但以维奈克拉等药物为基础的改良后化疗方案已显示出潜力。同时，靶向CD7的CAR-T细胞疗法也在该类患者中取得了令人鼓舞的早期结果。

Q3：B-ALL还是T-ALL？该如何区分？

ALL的诊断需依据骨髓评估，包括形态学、免疫分型、细胞遗传学及分子学研究。其中形态学的诊断标准为骨髓中淋巴母细胞比例超过20%；流式细胞术免疫分型则用于鉴定细胞表面标志物，从而区分约占80%病例的B-ALL和占20%的T-ALL。

B淋巴母细胞通常表达CD19、CD22、CD79a或PAX5，而T淋巴母细胞则表达CD3、CD5、CD7等T谱系标志物。基于细胞遗传学和分子学改变的亚型分类对于指导风险分层治疗至关重要。B-ALL的预后不良亚型则包括低亚二倍体、KMT2A重排以及BCR::ABL1样ALL等。BCR::ABL1样ALL是一种基因组异质性亚型，其发病率随年龄增长而增加，在年轻成人（21-39岁）中高达25-30%。

在生物学层面，增强的基因组分析已识别出超过23种B-ALL亚型和17种T-ALL亚型。这些研究揭示了驱动各亚型发生发展的分子机制及协同基因组变异，并发现许多患者存在影响白血病易感性和治疗反应的胚系基因组变异。

在B-ALL中，已发现与发病风险相关的非编码区多态性，其通常位于造血转录因子和肿瘤抑制基因的位点上。而在T-ALL中，药物敏感性与其分化阶段相关，例如，早期T前体细胞ALL（ETP-ALL）等未成熟亚型表现出高BCL-2活性，对维奈克拉等BCL-2抑制剂敏感；而成熟亚型则表现出更高的BCL-XL和LCK活化，对达沙替尼等TKI药物敏感。

Q4：对于复发ALL患者，该如何管理？

CNS是ALL细胞的“庇护所”，若无有效预防，CNS复发率可高达75%，而通过鞘内注射化疗等预防措施可将其降至10%以下。对于已发生CNS白血病的患者，标准全身化疗联合强化的鞘内治疗可获得与CNS阴性患者相当的生存结局。

另外，MRD的持续阳性是成人和儿童ALL中一个重要的不良预后因素。MRD检测方法包括多参数流式细胞术（MFC）、RT-PCR和新一代测序（NGS）。NGS具有较高的灵敏度（可达1×10⁻⁶），NGS-MRD阴性与极低的复发风险相关。对于MRD阳性的B-ALL患者，BiTE具有良好的清残效果，从而改善生存。

对于复发/难治性ALL，传统挽救性化疗的5年OS率不足10%。而靶向CD19和CD22的免疫疗法及CAR-T细胞疗法已显著改善了B-ALL的挽救治疗结局。BiTE和ADC的联合应用显示出协同效应，在一项研究中，mini-hyper-CVD联合这两种药物在复发B-ALL患者中总缓解率高达83%和3年OS率达到52%。

此外，皮下注射剂型的BiTE正在研发中，其便利性和高疗效可能对全球ALL治疗产生深远影响。

总结

综上所述，ALL的诊疗已进入一个由分子分型、MRD监测和靶向/免疫疗法主导的新时代。ALL未来的治疗策略将聚焦于将多种靶向抗体整合入单一方案；降低化疗强度并缩短治疗周期；以靶向药物组合取代高强度化疗；在高风险或MRD阳性患者的首次缓解期即应用CAR-T细胞疗法；以及推行标准化的基于NGS的MRD监测以精确指导治疗调整。这些策略有望进一步提高ALL的治愈率，并改善患者的长期生活质量。

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

参考文献

Kantarjian H, Pui C H, Jabbour E. Acute lymphocytic leukaemia[J]. The Lancet, 2025.

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