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黄宇贤教授：泽布替尼凭借强效靶点抑制，为亚洲 WM 患者带来长久获益

2025年08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）在亚洲人群中发病率虽低于欧美国家，但近年来随着诊断水平的提升和人口老龄化加剧，其检出率呈逐年上升趋势。与欧美患者相比，亚洲 WM 患者确诊时年龄更大、合并基础疾病更多，且对传统免疫化疗的耐受性更差，同时存在药物代谢酶基因多态性差异，导致部分靶向药物的疗效和安全性与欧美人群存在显著不同。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的应用，显著改善了华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗格局。此前全球多中心临床试验虽已证实泽布替尼的卓越疗效，但入组患者中亚洲人群占比不足 20%，缺乏专门针对亚洲患者的大样本循证数据，临床医生在制定治疗方案时仍存在顾虑。泽布替尼作为新一代 BTK 抑制剂，通过优化分子结构实现了对 BTK 激酶的完全且持久占位，其 24 小时持续靶点占有率超过 95%，且对 TEC、EGFR 等脱靶激酶的抑制活性显著降低，在亚洲人群中展现出更优的药代动力学特征，可最大程度地提高 BTK 受体占有率并最大程度地减少脱靶激酶抑制，已在多个血液肿瘤领域展现卓越的疗效。近期，国际权威血液学期刊《International Journal of Hematology》发表了 BGB-3111-111 研究的 WM 队列数据，这是首个专门评估泽布替尼在亚洲 WM 患者中疗效与安全性的前瞻性临床试验，结果显示，泽布替尼治疗可带来强效、持久的缓解以及良好的安全性。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，以飨读者。

24个月PFS率100%！泽布替尼为亚洲WM患者带来更优生存

BGB-3111-111 研究（NCT04172246）是一项正在进行的多中心、开放标签 I/II 期研究，旨在评估泽布替尼治疗日本 B 细胞恶性肿瘤患者的安全性和有效性。截至数据截止日期（2023年5月10日），研究共纳入21例WM患者（初治13例，复发/难治8例），中位年龄为69岁（范围37-83岁），复发/难治性（R/R）WM患者既往中位治疗线数为3.5（范围1-8）。

截至2023年5月10日，初治（TN）WM组、R/R组研究者评估的客观缓解率（ORR）分别为92.3%和100%，总体WM患者ORR为94.7%。TN WM组和R/R WM组主要缓解率（≥PR）分别为76.9%和83.3%，≥非常好的部分缓解率分别为30.8%和66.7%。初治WM组和R/R WM组研究者评估的中位缓解持续时间（DoR）均未达到，两组12个月无事件发生率均为100%。

TN CLL/SLL 组研究者评估的中位至缓解时间为 2.8 个月（范围，1.0-5.6个月），R/R组为 2.7 个月（范围，0.9-2.8 个月）。TN CLL/SLL 组研究者评估的12 个月PFS率为92.3%（95% CI，56.6–98.9%），24个月PFS率为 83.9%（95% CI，49.4–95.7%）。在 R/R WM组，12 个月和 24 个月PFS率均为 100%。

随访期间，共1例R/R WM患者（16.7%）因不良事件（末次给药后30天以上）死亡。初治WM组12个月和24个月总生存（OS）率均为100%，R/R WM组为83.3%（95% CI，27.3–97.5%）。

专家点评

黄宇贤

副主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授：WM 是一种呈慢性惰性病程但无法治愈的 B 细胞恶性肿瘤。由于疾病的克隆异质性和基因组不稳定性，随着复发次数的增加，患者的肿瘤细胞会逐渐产生耐药性，治疗难度呈指数级上升，每一次复发后的中位生存期都会显著缩短，多线治疗失败患者的中位生存期通常不足 2 年。随着复发次数的增加，患者的生存曲线往往呈阶梯式下滑，多线耐药更是临床医生面临的棘手难题。在本次公布的 BGB-3111-111 研究中，R/R 队列患者既往中位治疗线数为 3.5 线，其中超过 60% 的患者接受过至少 2 种不同作用机制的治疗方案，包括免疫化疗、蛋白酶体抑制剂及第一代 BTK 抑制剂，展现出极高的重度经治与高度耐药特征，这类患者在临床中几乎无标准治疗方案可选。然而，面对如此高阻力的受试人群，泽布替尼治疗依然实现了对耐药克隆的深度清除，不仅斩获了 100% 的 ORR，其≥VGPR 亦达到 66.7%。这一缓解深度在多线经治 WM 患者中极为罕见，显著优于第一代 BTK 抑制剂在同类人群中约 30%-40% 的≥VGPR 率，充分证明了泽布替尼更强的靶点抑制能力能够有效克服部分耐药机制。

在长期生存获益维度，泽布替尼治疗 R/R WM 患者的 12 个月与 24 个月 PFS 率更是双双达到 100%。这一惊艳的 “双百” 生存数据，是目前所有 WM 相关临床试验中取得的最佳结果之一，且全部来自亚洲人群，具有极高的临床参考价值。这一惊艳的 “双百” 生存数据，不仅有力证实了泽布替尼凭借完全、持久的 BTK 靶点占位能力，在应对多线耐药、高度复发 WM 患者时展现出极强的生存攻坚实力，更释放出实现疾病长效控制的关键信号。值得注意的是，该研究中 R/R 患者的中位随访时间已超过 2 年，所有患者均未出现疾病进展，提示泽布替尼的疗效具有良好的持久性，能够为患者带来长期的无进展生存。

总的来说，该研究结果进一步巩固了泽布替尼在亚洲 WM 患者中的核心地位。它填补了亚洲 WM 人群靶向治疗的循证空白，证实了泽布替尼在亚洲患者中不仅具有与欧美人群相当的疗效，甚至在多线经治患者中展现出更优的生存获益，同时安全性良好，适合亚洲患者长期用药。无论是作为初治患者的一线治疗方案，还是作为多线复发难治患者的破局底牌，泽布替尼都凭借极佳的缓解深度与长效生存控制，展现出重大学术与临床价值。目前，泽布替尼已被《中国华氏巨球蛋白血症诊疗指南（2025 年版）》列为 I 级推荐方案，该研究结果将进一步推动指南的更新与完善，为中国及其他亚洲国家的 WM 患者提供更精准、更有效的治疗选择。未来，我们期待开展更大样本量的亚洲多中心研究，探索泽布替尼联合其他药物的治疗方案，进一步提高缓解深度，向实现 WM 的功能性治愈迈进。

参考文献

Izutsu K, Ishikawa T, Shimada K, Kubo K, Kondo T, Fujimoto K, Fujisaki T, Kurahashi S, Nagafuji K, Sakai R, Jo T, Nakazato T, Sunami K, Kasahara S, Cohen A, Takai M, Zhong J, Takeuchi M. Zanubrutinib in Japanese treatment-naive and relapsed/refractory patients with Waldenström macroglobulinemia and CLL/SLL. Int J Hematol. 2025 Apr;121(4):483-493. doi: 10.1007/s12185-025-03925-1. Epub 2025 Feb 17. PMID: 39960615; PMCID: PMC11922998.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静