本文为复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授对胃肠胰NENs内镜下诊治进行详细梳理，旨在系统阐述该领域中内镜诊疗策略，践行“有所为，有所不为”的诊治思路，进一步规范和优化胃肠胰NENs的临床诊治实践。
神经内分泌肿瘤概述
NENs是泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一大类高度异质性的肿瘤。此类肿瘤曾有“类癌”、“APUD瘤”等称呼，直至2010年，世界卫生组织（WHO）将其统一命名为神经内分泌肿瘤。
NENs可分布于全身各处，但其高发区域集中在胃肠胰部位。NENs的高度异质性与复杂性体现在多个方面：在胚胎起源上，NENs可分别起源于前肠、中肠及后肠；在临床表现上，可分为功能性与无功能性；在病理学上，则分为高分化的瘤（NET）和低分化的癌（NEC）。此外，胃NENs还涉及特殊的临床分型问题，这对于指导以内镜为代表的治疗策略至关重要。约有10%的NENs与遗传因素相关。
近年来，无论在中国还是在美国，NENs的发病率与检出率均呈现持续上升趋势，这促使NENs越来越受到不同专业领域专家学者的关注。鉴于胃肠胰系统为NENs最为主要的好发部位，国内早期聚焦于该领域的专家大多集中于消化内科、消化外科以及消化肿瘤科。
值得注意的是，胃肠胰NENs的好发部位存在显著的人种差异。在中国人群中，最常见的发病部位依次为胰腺、直肠和胃。相比之下，欧美白人人群中，最好发的部位是小肠，其次是胰腺和直肠。
病理学分类、分级与分期
根据2022年WHO发布的上皮型NENs的统一分类分级标准，所有胃肠胰NENs均属此标准内。该标准将NENs总体上分为分化好的“瘤”（NET）和分化差的“癌”（NEC）。其中，分化好的NET根据核分裂象和Ki-67指数，进一步细分为G1、G2和G3三个级别。内镜下治疗的主要对象是分化好的NET，而分化差的NEC因其高侵袭性，通常不属于内镜治疗的范畴。
目前，胃肠胰NENs的临床分期采用的是最新的美国癌症联合会（AJCC）第九版分期体系。内镜下治疗主要适用于早期病变，即T1期肿瘤。T1期肿瘤通常指病变局限于黏膜下层，肿瘤较小（如≤2cm）。一旦肿瘤侵犯深度达到T2期（侵犯固有肌层），则一般不建议进行内镜下切除。
胃NENs的临床分型与诊断
与其他部位的NENs相比，胃NET除了通用的分级和分期外，还必须进行临床分型，这一点对其诊疗策略的制定至关重要。
胃神经内分泌细胞与分型基础
胃内主要的神经内分泌细胞与胃酸分泌密切相关，是理解胃神经内分泌肿瘤分型的基础。
● G细胞：主要分布于胃窦，分泌胃泌素，生理功能是促进胃酸分泌。
● 肠嗜铬样细胞（ECL细胞）：主要分布于胃底和胃体的泌酸黏膜区，分泌组胺，同样是刺激胃酸分泌的重要激素。
● 其他细胞：如分泌生长抑素的D细胞和分泌5-羟色胺的肠嗜铬细胞（EC细胞），可分布于全胃。
胃NET的分型主要针对ECL细胞源性的肿瘤。在生理状态下，胃窦G细胞分泌的胃泌素刺激ECL细胞增殖并分泌组胺，进而促进胃酸分泌。然而，在某些病理状态下，长期、过度的胃泌素刺激可导致ECL细胞从增生逐渐演变为肿瘤，形成胃NET。不同的背景疾病导致了胃泌素来源的差异，从而构成了胃NET临床分型的基础，例如1型胃NET始动因素是自身免疫性萎缩性胃炎，而2型胃NET的始动因素则与胃泌素瘤相关。
自身免疫性萎缩性胃炎的发病率逐年增加，然而并非每一例自身免疫性萎缩性胃炎都会发展成1型胃NET。有研究显示，约20%的自身免疫性萎缩性胃炎患者发生1型胃NET。而长期服用质子泵抑制剂（PPI）的患者也可能导致胃NET发生，这种PPI相关胃NET临床表现类似1型胃NET，但发病机制上属于独立亚型。
各分型的发病机制与临床病理特征
根据2019年WHO的分类及临床实践，胃NET主要分为3型：
● 1型胃NET：
发病机制：始动因素是自身免疫性萎缩性胃炎。机体产生的自身抗体攻击胃黏膜，导致壁细胞破坏和胃底腺萎缩，进而引起胃酸缺乏。作为代偿，胃窦G细胞反馈性增生，分泌大量胃泌素。长期高胃泌素血症持续刺激胃底、胃体的ECL细胞，最终导致其增生并形成肿瘤。
临床病理特征：占所有胃NENs的80%～90%，女性多见。临床表现为高胃泌素血症、低胃酸或无胃酸、胃窦G细胞增生及萎缩性胃炎背景。病理分级绝大多数为G1级，肿瘤呈多发性，但转移率极低（1%～3%），5年生存率接近100%。这是内镜下诊治的重点对象。
● 2型胃NET：
发病机制：背景疾病通常是胃泌素瘤，最常见于胰十二指肠区域，且常与多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）相关。胃泌素瘤自主分泌大量胃泌素，导致血中胃泌素水平急剧升高，进而刺激胃底、胃体的ECL细胞增生形成肿瘤。
临床病理特征：占胃NENs的5%～7%。表现为高胃泌素血症，但胃泌素来源于胃外的肿瘤。胃内环境为高胃酸状态，胃黏膜呈肥厚增生，壁细胞肥大。病理分级多为G1级，但其转移率（10%～30%）显著高于1型，不过5年生存率仍相对较高。
● 3型胃NET：
发病机制：为散发性，与高胃泌素血症无关。其细胞来源多样，可为ECL细胞、G细胞、EC细胞或无功能性细胞。
临床病理特征：占胃NENs的10%～15%。血清胃泌素水平正常，G细胞不增生，背景胃黏膜正常。病灶通常为单发。病理分级多为G2级，恶性潜能较高，约50%的患者在诊断时已发生转移，5年生存率相对最低。
胃NET的分型诊断流程
一个实用且清晰的分型诊断流程至关重要：
内镜初步判断：自身免疫性萎缩性胃炎背景下，胃底、胃体多发息肉样或黏膜下病变，提示可能为1型；胃黏膜肥厚、糜烂、溃疡背景下，胃底、胃体多发息肉样改变，提示可能为2型；正常胃黏膜背景下，全胃可见的单发病变，形态多样，提示可能为3型或NEC。
活检病理确诊：内镜下活检，病理报告为分化好的神经内分泌瘤。
血清胃泌素检测：升高：需进一步鉴别1型与2型。通过检测自身抗体、胃泌素瘤相关检查（如生长抑素受体显像）等来明确背景疾病；正常：若病理分化好，则为3型NET；若分化差，则为NEC。
通过此流程，可对患者进行准确的分级、分期和分型诊断，为后续制定个体化治疗方案（特别是决定是否适合内镜治疗）奠定基础。
胃肠胰NENs的影像诊断
影像学检查是肿瘤定位诊断和疗效监测评估的重要手段，其中包括内镜、超声内镜（EUS）、超声、CT、MRI（普美显造影）、18F-FDG-PET/CT（反映肿瘤葡萄糖代谢）、68Ga-SSA-PET/CT（反映肿瘤生长抑素受体表达状况）、18F-DOPA-PET/CT（反映肿瘤儿茶酚胺代谢）等，胃肠胰NENs的诊断需要多种影像检查的综合应用，以提高诊断的准确性和全面性。
其中，消化内镜是发现和诊断胃肠胰NENs的重要检查手段，熟悉其独特的内镜下表现至关重要。
下图为胃NET的内镜下特征：1型：在萎缩的胃黏膜背景上，胃底、胃体部可见多发、大小不一的息肉样隆起。胃窦通常不受累；2型：在肥厚、伴有糜烂甚至溃疡的胃黏膜背景上，胃底、胃体部同样出现多发息肉样病变；3型：可发生于胃内任何部位，通常为单发，形态多样，背景黏膜正常。
其中，2型胃NET需与巨大肥厚性胃炎、皮革胃（Borrmann IV型胃癌）等进行鉴别，可通过血清胃泌素检测、生长抑素受体PET/CT及深挖活检等手段明确。
胃NEC可发生于全胃，内镜下表现与相应部位的腺癌无明显差异，缺乏特异性。
小肠NENs
中国人群的小肠NENs特征与西方人群存在差异。我们的多中心回顾性研究显示，四分之三的病例发生于十二指肠，而空回肠罕见；腹痛为最常见临床表现，类癌综合征罕见；诊断时肿瘤直径相对较大，G3级别更常见，且约四分之一的患者已存在远处转移。
分化好的小肠NET，典型表现为黏膜下肿物样隆起。随着体积增大，可呈现扁平化、中央凹陷，形成“甜甜圈”或“小蘑菇”样外观。病变可为单发或多发（如十二指肠球部多发）。
分化差的小肠NEC则与相应部位的腺癌形态相似。
结直肠NENs
尽管在文献中结肠与直肠的NENs常被归为一谈，但两者在临床病理特征上存在巨大区别。结肠NENs的恶性程度通常更高，绝大多数为分化差的NEC，患者在初诊时常已是Ⅲ期或Ⅳ期，因此预后普遍较差。与之形成鲜明对比的是，直肠NENs绝大多数为分化好的NET，通常为G1级、T1期，恶性潜能低，预后好。其发现多源于常规体检或因其他功能性胃肠病症状行肠镜检查时的偶然所得，且在男性中更为常见。值得关注的是，直肠NET患者群体常表现出明显的焦虑状态，或本身就有焦虑、抑郁的病史。因此，在临床诊疗和研究中，必须清晰地区分这两类疾病，因其生物学行为、治疗策略及患者画像均存在差异。
结肠NENs：绝大多数为分化差的NEC或混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN），恶性度高，发现时多为晚期（Ⅲ-Ⅳ期），预后较差。内镜下形态与结肠腺癌无异。
直肠NENs：直肠部位的NET，其内镜下形态与小肠NET有相似之处，多表现为黏膜下的小隆起。随着其直径增大，这些肿瘤会逐渐呈现扁平化生长并出现中央凹陷，继而表面可发生溃烂。当出现扁平化、中央凹陷或溃烂时，肿瘤的转移倾向便显著增加。对于直径超过2cm且呈现此类形态的肿瘤，70％以上都已发生转移。因此，肠道NET的形态与其转移倾向具有密切关系。此外，直肠部位的NET也可以多发，表现为在同一段直肠内存在多个黏膜下小肿物。当然，直肠也可发生分化差的NEC，其形态与分化好的NET不同，而与相应部位的腺癌相类似。
另外，胃肠NENs也可以与腺瘤、腺癌共存。
胰腺神经内分泌肿瘤
EUS是检出胰腺NENs的主要手段。EUS下，肿瘤常表现为圆形或类圆形的低回声病灶，多普勒超声提示血供丰富。EUS引导下的细针穿刺活检（EUS-FNA）可获取病理诊断，同时EUS也可用于引导部分患者的局部治疗。
胃肠胰NENs的内镜下治疗
内镜治疗在NENs的多学科综合治疗中扮演着重要角色，但其应用必须基于严格的适应症选择，明确何时应做、何时不应做内镜治疗，避免治疗不足或过度治疗。
内镜治疗的总体原则与适应症
内镜治疗的决策需综合考量肿瘤的大小、部位、病理分级、浸润深度以及临床分型（对于胃NET）。
● 总体适应症：主要适用于恶性潜能较低、转移风险小的早期局限性病变。
胃：1型NET及少数3型NET。
十二指肠：主要针对非壶腹部位的无功能性NET。
直肠：绝大部分直肠NET均适合内镜处理。
胰腺：目前共识度较高的是一小部分胰岛素瘤。
NEC及混合性神经内分泌-非神经内分泌癌（MiNEN）恶性度极高，不能参照消化道早癌的原则进行内镜切除。
内镜治疗技术
多种内镜下切除技术理论上均可用于胃肠NET的治疗，核心目标是实现完整切除（R0切除）。其中常用的有：内镜下黏膜切除术（EMR）及其改良EMR技术（透明帽法、套扎器法、分片切除）、内镜黏膜下剥离术（ESD）、内镜下全层切除术（EFTR）等。
各种技术手段各有优势，需在肿瘤学根治性与手术安全性之间取得平衡。如ESD在实现整块切除和评估切缘方面优于EMR，但操作难度和风险也相应更高。应根据病变具体情况和术者经验进行个体化选择。不推荐使用普通的冷活检钳除，因其极易导致切除不全。
各部位NENs的内镜治疗策略
在胃NENs中，1型胃NET的内镜下手术指征是：小于1cm的G1-G3级病灶，或1～2cm的G1-G2级病灶，经EUS检查后无固有肌层侵犯和淋巴结转移。
治疗原则为“抓大放小，反复收割”。即对直径超过1cm的病灶进行切除，对于直径为几毫米的微小病灶，可采取内镜下随访观察措施。而临床上常见的过度治疗包括：内镜医生进行大面积ESD剥离、外科医生行全胃切除、肿瘤科医生对惰性病变长期使用生长抑素类似物。这些均应极力避免。
对于1型胃NET，内镜下随访的间隔是多久呢？一项欧洲的回顾性研究显示，小于1cm的1型胃NET长期内镜下随访是安全可行的，随访间隔甚至可以延长至2~3年/次。然而我们现有的指南及临床实践建议患者每年进行一次胃镜检查。因为1型胃NET的始动因素——自身免疫性萎缩性胃炎是一种“不好的土壤”。它不仅会长出1型胃NET，还可能催生低级别或高级别不典型增生，甚至早期胃癌。因此，为了及时发现这些潜在的、性质可能更恶劣的病变，缩短随访间隔至每年一次，对患者进行严密监控是至关重要的。目前在CACA指南中，我们建议患者每年进行一次内镜检查和随访。
对于2型胃NET，治疗核心是处理原发的胃泌素瘤，胃内病灶通常不建议行内镜治疗。对于3型胃NET，内镜下治疗的指征为肿瘤直径小于1cm、G1级、EUS评估无深层侵犯及淋巴结转移的病灶。
● 无功能十二指肠NET的内镜治疗指征包括：
直径≤5mm：可观察，也可切除。
直径5mm～15mm：G1级或低风险G2级（如Ki-67<10%），EUS检查后无固有肌层侵犯和淋巴结转移。
以下是我们团队早期诊治的病例。患者为一名十二指肠胃泌素瘤病人，其病灶位于十二指肠球部与降部的交界处。该肿瘤体积虽小（直径不足1cm），却导致患者在过去十余年间反复出现严重的腹泻及消化道出血症状。实验室检查显示，其血清胃泌素水平升高至正常上限的两倍左右。经过详细的术前评估，我们为患者施行了EFTR。术后病理诊断明确为胃泌素瘤，Ki-67增殖指数约为1%，胃泌素免疫组化染色呈阳性。肿瘤被完整切除后，患者的长期症状完全缓解，现已康复。
需要注意的是，直径超过1cm的病灶，内镜切除需极其慎重，特别是直径接近2cm，需要进行全面的检查后再制定治疗方案。下图中这例患者外院行内镜检查，提示十二指肠乳头2cm大小蘑菇样肿物伴有中央凹陷并溃疡，当地医院予EMR切除，术后病理提示为NET。该患者后于我院行68Ga-SSA-PET/CT检查，提示淋巴结转移。如果该患者术前进行规范全面的影像学检查，就可以避免不当的内镜下切除，而直接进行外科手术治疗。
以下是一例多发性十二指肠球部NET的病例。内镜检查在患者十二指肠球部前壁观察到至少3处微小病灶，疑似4处。为进行全面评估，我们为患者安排了包括超声内镜、CT以及生长抑素受体PET/CT在内的术前影像学检查。然而，不同的影像技术给出了不尽相同的结论，分别提示存在2-3个转移病灶。基于术前评估，我们最终为此例患者选择了外科手术加淋巴结清扫。最终的术后病理报告证实，淋巴结转移多达5枚。该病例凸显了NET一个极具挑战性的特点：即便我们穷尽当前所有的影像学手段，仍可能无法在术前完全精准地探明其淋巴结转移的数量和范围。最终病理证实的转移淋巴结数目可能多于影像学所见，这一现象在直肠NET中也同样存在。因此，我们必须高度重视这一潜在风险。尽管存在这种局限性，但本病例也证明了全面术前影像评估的决定性价值——它至少让我们做出了正确的治疗决策，选择了根治性的外科手术，而非盲目尝试可能导致残留的内镜下剥离术。
● 在直肠NET中，内镜下治疗指征包括：
直径<1cm：G1-G3级，影像学检查无淋巴结转移；
直径1～2cm：G1-G2级，经详细影像学检查排除淋巴结转移后。
需要注意的是，直肠NET的转移倾向与肿瘤的大小和表面形状密切相关。一旦直肠NET的直径超过2cm，在治疗前就必须进行全面的影像学评估，切勿贸然进行内镜下切除。下图所示是一个原发灶直径只有2cm的G1级直肠NET，在经过68Ga-SSA PET/CT评估后，证实已经是全身广泛性转移。如果该患者由一位不熟悉NET的医生接诊，可能会在活检提示级别很低后，进行常规的、以糖代谢为基础的PET/CT检查，而从图中可以看到，这个患者在FDG-PET/CT中很难发现明确的转移病灶。仅基于FDG-PET/CT，可能就会导致患者的肿瘤分期出现错误，随后便可能对患者实施了内镜下切除，这样做便已陷入了巨大的诊疗困境。事实上，当直肠NET发展到这种大小和形态时，患者体内很大可能已经发生了全面的转移。所以，肠道NET有一个非常显著的特点，就是“小病灶，大转移”，原发病灶很小，但转移范围很大，它可能已经扩散至系膜淋巴结或远处的肝脏乃至全身，其原发灶却依然微小。我们曾见过原发灶不足1cm的小肠NET，却已是全身广泛转移的病例。肠道NET的这个重要特点，极易让内镜医生和外科医生都陷入诊疗陷阱，这一点需要引起大家的高度警惕。
在2021年，我们团队开展了一项研究，该研究基于在常规光学内镜下观察到的直肠NET的关键特征，包括肿瘤的大小、形状以及表面是否存在溃烂等临床上常见的观察指标。我们依据这些特征建立了一个简明的评分体系，旨在预测肿瘤发生固有肌层侵犯或淋巴结转移的风险，进而判断患者是否适合进行内镜下切除。本研究源于临床工作实践，研究成果被顶级内镜期刊Endoscopy接收并发表。更重要的是，该期刊在同一期采纳了我们的评分体系，并据此制定和推荐了一个关于如何决策直肠NET内镜下切除的流程图。这是一个源于临床、最终成功应用于临床的优秀研究范例。它使得临床医生能够通过观察直肠NET内镜下形态，就能预判其接受内镜下治疗的可能性。
关于切缘未净问题：
直肠NET治疗中一个常见问题是切缘不干净，尤其是在处理小病灶时，许多微小的直肠NET在内镜下被误认为普通小息肉，并被用活检钳除或冷切除。然而，法国一项研究揭示了这种做法的风险：在100例小直肠NET（中位直径5mm），活检钳除或冷切除后，高达43%的病例在原位有病灶残留。因此，临床上的重要建议是：对于这类经过活检钳除或冷切除后才确诊为NET的病灶，不应视为治疗结束，建议对此类患者进行补救性ESD或EMR，以确保病灶被完全切除，从而根除残留的肿瘤细胞。
韩国的一项多中心研究显示，407例直肠NET内镜下切除(其中16%作为息肉切除，其余采用EMR或改良EMR或ESD切除)，其中20例切缘未净(4.9%)，14例切缘不明确(3.4%);随访45个月后，结果提示病理切缘未净或切缘不明确不显著增加复发率。复旦大学附属中山医院一项真实世界研究数据显示，436例直肠NET内镜下ESD切除，117例切缘未净;其中73例随访，43例补做ESD术，1例补做外科手术;随访61.4个月后，结果提示随访组和补切组PFS和OS无差异。因此，对于直肠NET这类总体的生物学特征比较惰性，如果是低级别的，进行EMR或者ESD切除后，即使提示切缘可能阳性，也不必过分担忧。因为内镜下的烧灼可能已经清除了黏膜原位的微小病灶。即便有少量残留，其临床进展的风险也相对较低。患者不必过于焦虑，遵医嘱进行后续的随访观察即可。
直肠NET切缘判断：
直肠NET的生长模式使得主体虽然易于切除，但微小的病灶可能导致切缘受累。对于仅有少量病灶残留的低级别肿瘤，可选择密切随访或补切；而对于肿瘤主体残留较多的情况，则必须进行补救性治疗。建议与病理科医生充分沟通，明确切缘阳性的具体情况，再做决策。
胃肠道NENs内镜治疗总结：
对于NENs的内镜下治疗，不同部位的策略差异显著。食道的肿瘤绝大多数是恶性度极高的NEC，因此不建议进行任何内镜下切除。胃部1型NET因级别总体较低，建议行内镜切除；而单发的3型NET仅在小于1cm且级别极低的特定情况下适合内镜切除。十二指肠若为多发的遗传性胃泌素瘤，恶性潜能高，不宜内镜处理，但单发、低级别的小病灶则较适合。壶腹部周围病变恶性度中等，需经多学科详细评估后高度选择性地决定。小肠NET虽级别低，但转移倾向极高，原则上也不建议内镜切除。相比之下，直肠NET恶性度低、肿瘤小，是内镜治疗的推荐部位。
胰腺NET内镜治疗
胰腺NET内镜下消融治疗主要指EUS引导下的射频消融（RFA）或无水乙醇注射（PEI）。适应症：目前主要局限于有手术禁忌或不愿接受外科手术的患者，其病灶多为胰岛素瘤、肿瘤直径<1cm、G1/G2级。临床上不要盲目扩大内镜适应症，包括：>2cm的肿瘤、遗传相关的多发pNET或G3 NET。
下图所示是一例直径不足2cm的胰岛素瘤，经超声内镜引导下无水酒精消融治疗，8个月后复查CT提示，肿瘤被无水酒精完全消融。
近几年来，韩国与欧洲开展的若干多中心研究，比较EUS引导下消融治疗对照外科手术治疗对于部分胰岛素瘤或直径小于2cm的无功能性胰腺NET的疗效。研究表明，与外科手术相比，EUS引导下消融治疗的完整切除率更低、复发率更高。然而，其优势在于安全性和住院时间方面表现更优，并且在长期随访中，患者的OS和DSS与手术组相比没有显著差异。因此，对于小于2cm的无功能胰腺NET，究竟应选择外科还是内镜下治疗，目前在不同专业领域存在争议。内镜医生与外科医生基于各自的专业角度，对此会有不同的看法，这也是近年来学术会议上经常辩论的话题。我们期待未来能有更多前瞻性研究为此类决策提供更充分的证据，以帮助我们选择最佳的治疗手段。
总结与展望
NENs的发病率正逐年增加，消化内镜作为胃肠胰NENs重要的检出和治疗手段，要求消化科医生不仅要熟悉其多样的内镜下特征，更要精准掌握内镜治疗的适应症，做到“有所为，有所不为”。NENs的诊治高度依赖多学科团队的协作。通过整合消化科、外科、肿瘤科、影像科、病理科等多方力量，才能为每一位患者制定出最合理的个体化诊疗方案，从而改善患者的预后和生活质量。
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