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黄宇贤教授：真实世界再添强效循证，泽布替尼治疗 WM疗效与安全性稳健

2025年08月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种起源于淋巴浆细胞的罕见惰性淋巴瘤，其核心病理特征为骨髓中淋巴浆细胞克隆性浸润并分泌单克隆免疫球蛋白 M（IgM），全球年发病率仅为 3-5/100 万，约占所有非霍奇金淋巴瘤的 1%-2%。该病具有显著的年龄相关性，90% 以上患者确诊时年龄超过 60 岁，且常伴随 IgM 介导的特异性并发症，如高黏滞综合征、周围神经病变、冷凝集素病及淀粉样变性等，这些并发症不仅严重影响患者生活质量，也是导致早期死亡的重要原因。随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗格局迎来了颠覆性的变革。在 BTK 抑制剂出现前，WM 的治疗主要依赖利妥昔单抗联合化疗的免疫化疗方案，虽能使约 70% 的患者获得缓解，但中位无进展生存期仅为 2-3 年，且化疗相关的骨髓抑制、感染及第二肿瘤风险显著增加。对于存在 MYD88 L265P 突变的患者，第一代 BTK 抑制剂虽显著改善了预后，但约 30% 的患者会因脱靶效应导致的心房颤动、严重出血及胃肠道不良反应而中断治疗，临床仍存在巨大的未满足需求。作为新一代强效、高选择性、不可逆的 BTK 抑制剂，泽布替尼通过优化嘧啶酮环结构，增强了与 BTK 激酶结构域中 C481 残基的共价结合能力，同时显著降低了对 TEC、EGFR 等激酶的亲和力，从而在保证强效抑制 BTK 的同时，最大限度减少了脱靶相关不良反应，可最大程度地提高 BTK 受体占有率并最大程度地减少脱靶激酶抑制，在 WM 领域展现出卓越的疗效和安全性，已成为 WM 的重要治疗手段。近期，一项发表于国际权威血液学期刊《Acta Haematologica》的以色列多中心回顾性研究，系统分析了泽布替尼在真实世界中的表现。由于 WM 发病率极低，大样本前瞻性临床试验难以全面覆盖临床中复杂多样的患者群体，真实世界研究能够补充临床试验的局限性，为药物在高龄、合并症多及既往多线治疗失败患者中的应用提供关键证据。结果表明，面对临床中极度棘手的高危、重度经治及无法耐受传统化疗的 WM 患者，泽布替尼依然交出了一份疗效强效、安全性良好的稳健答卷。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授 对该研究进行深度解读，以飨读者。

真实世界证据：泽布替尼治疗WM ORR达83%，18个月OS率达77%

本研究是一项多中心、回顾性研究，共纳入13例WM患者，其中12例为复发/难治WM患者，1例初治WM患者，旨在评估泽布替尼在真实世界中治疗WM患者中的有效性与安全性。

入组患者接受泽布替尼治疗的中位年龄为71岁（范围：50–85岁），10例患者为高IPSS-WM评分。复发/难治WM患者既往中位治疗线数为 1 线（范围：1-4线）。在治疗方案的选择上，除免疫化疗后疾病进展外，患者高龄和/或具有合并症（n = 5）以及伊布替尼不良反应不耐受是临床选择泽布替尼治疗的常见考量因素。

在12例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）高达 83%。其中，3例为轻微缓解，6例为部分缓解（PR），1例为非常好的部分缓解（VGPR）。中位随访19.6个月，仍有7例患者持续接受泽布替尼治疗，5例出现疾病进展（4例泽布替尼治疗期间疾病进展，1例因不良事件停用泽布替尼后进展）。18个月无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为60.5%和77%。

安全性方面，8例（61%）患者出现任何级别的不良事件，其中3例（23%）为3-4级不良事件；2例患者因充血性心力衰竭和重度疲乏而停止使用泽布替尼。

专家点评

黄宇贤

副主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授：
WM 作为一种尚无法治愈的惰性淋巴瘤，其治疗决策需综合考虑患者的年龄、体能状态、合并症、IgM 水平及分子生物学特征，治疗的核心目标不仅是延长生存期，更重要的是控制 IgM 相关并发症、维持器官功能并保持良好的生活质量。由于绝大多数患者需要长期持续治疗，药物的安全性和耐受性往往成为影响治疗成败的关键因素。

该真实世界研究，为泽布替尼在 WM 特殊人群中的应用提供了宝贵的临床数据，进一步夯实了其在全病程治疗中的核心地位。研究中纳入的患者近 77% 的患者为 IPSS-WM 高评分，这类患者通常伴有骨髓广泛浸润、高 IgM 血症及多种并发症，传统免疫化疗的中位无进展生存期不足 18 个月，5 年总生存率低于 50%，是临床治疗中的重点和难点。然而，泽布替尼治疗依然获得了高达 83% 的 ORR，18 个月 PFS 率和 OS 率达到 60.5% 和 77%，这一结果与 ASPEN 研究中泽布替尼治疗复发 / 难治 WM 患者的数据高度吻合，证实了其在真实世界复杂人群中疗效的稳定性和一致性。特别值得一提的是，该研究纳入了因伊布替尼不良反应无法耐受而转换为泽布替尼治疗的患者，结果显示这部分患者不仅能够获得有效缓解，且未出现类似的严重不良反应，充分证明了泽布替尼在安全性方面的显著优势，为 BTK 抑制剂治疗失败的患者提供了新的治疗路径。无论是作为初治不能耐受化疗患者的一线优选方案，还是作为后线经治、乃至 BTK 抑制剂不耐受患者的 “破局底牌”，泽布替尼都展现出卓越的临床价值。目前，泽布替尼已被纳入我国国家医保目录，极大地提高了药物的可及性，使更多中国 WM 患者能够接受规范化的靶向治疗。其在真实世界中的优异表现，进一步验证了指南推荐的科学性，也为我国临床医生制定个体化治疗方案提供了有力依据，推动着 WM 诊疗从 “标准化” 向 “精准化” 迈进。未来，随着泽布替尼联合 CD20 单抗、CXCR4 抑制剂等新型药物的研究不断深入，有望进一步提高缓解深度，探索有限疗程治疗模式，为 WM 患者带来治愈的希望。

参考文献

Gilad Itchaki, et al. “Real-Life” Data of Zanubrutinib in Patients with Waldenström Macroglobulinemia: A Multicenter Retrospective Study. Acta Haematol (2025) 148 (4): 462–467.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静