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黄宇贤教授：5 年随访奠定临床治疗价值，泽布替尼以“硬核数据”筑牢初治 CLL/SLL 生存壁垒

2025年08月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的应用，彻底改写了慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗范式，推动其从不可治愈的恶性肿瘤转变为可长期管理的慢性疾病。CLL/SLL 作为成人最常见的成熟 B 细胞淋巴增殖性疾病，在我国发病率呈逐年上升趋势，患者中位发病年龄超过 65 岁，约 70% 的患者确诊时合并高血压、糖尿病等基础疾病，对传统免疫化疗的耐受性极差。泽布替尼作为新一代 BTK 抑制剂，凭借独特的结构优化设计，实现了对 BTK 激酶的高选择性、高亲和力结合，在保证强效抗肿瘤活性的同时，最大程度地减少了对 EGFR、ITK、TEC 等脱靶激酶的抑制作用，已在多个血液肿瘤领域展现卓越的疗效。近期，国际顶级肿瘤学期刊《Journal of Clinical Oncology》发表了关键性 III 期临床研究 SEQUOIA 的 5 年随访结果，这是目前关于泽布替尼一线治疗 CLL/SLL 随访时间最长的全球多中心数据，也是首个由中国创新药企主导完成的 CLL/SLL 一线治疗 III 期注册研究，该研究旨在评估新一代 BTK 抑制剂泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案，在初治 CLL/SLL 患者中的长期疗效与安全性。研究结果证实，泽布替尼不仅显著延长了患者的无进展生存期，还在高危人群中展现出突破性获益，同时具有更优的长期耐受性。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，其在全球范围内已累计惠及超过 30 万名血液肿瘤患者，成为中国创新药走向世界的标杆，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，以飨读者。

5年PFS率75.8%！SEQUOIA研究进一步巩固泽布替尼治疗价值

SEQUOIA研究（NCT03336333）是一项随机、开放标签III期临床试验，共纳入479例初治CLL/SLL患者，按1:1的比例随机分配至泽布替尼组（n=241）或BR组（n=238）。泽布替尼组给药方案为160 mg，每日两次，28天为一个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应；BR组给药方案为静脉注射BR，共6个疗程。研究研究终点包括无进展生存期（PFS）、总缓解率、完全缓解（CR）、伴有不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）和总生存期（OS）。

中位随访61.2 个月，泽布替尼组显示出持久且稳健的疗效。泽布替尼组中位PFS尚未达到，而BR组为44.1个月，疾病进展或死亡风险降低71%（HR=0.29; P<0.0001）。泽布替尼组和BR组60个月PFS率分别为为75.8和40.1%。

亚组分析显示，无论是在IGHV突变型（HR=0.40）还是预后更差的IGHV未突变型（HR=0.21）患者中，泽布替尼均展现出优于BR组的PFS获益优势。泽布替尼和BR组研究者评估的 CR/CRi 率分别为 20.7% 和 23.5%，ORR分别为 97.5% 和 88.7%。两组中位OS均未达到（HR，0.89 [95% CI，0.55-1.43]；P = 0.3090）；接受泽布替尼和 BR 治疗的患者估计 60 个月 OS 率分别为 85.8% 和 85.0%，无显著差异。

安全性方面，未发现新的安全性信号。泽布替尼不良事件发生率与预期相符。最常见的不良事件包括上呼吸道感染、高血压、腹泻、瘀伤和中性粒细胞减少等。与BR组相比，泽布替尼组的中性粒细胞减少症发生率显著更低（≥3级：12.5% vs. 51.1%），而感染（79.6% vs. 65.6%）和出血事件（52.1% vs. 13.2%）相对更常见。

专家点评

黄宇贤

副主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授：既往，以 BR 为代表的经典免疫化疗是初治 CLL/SLL 患者的常用标准方案，但其长期疗效有限，且血液学毒性往往使高龄或合并症患者难以耐受，约 30%-40% 的初治老年患者因无法耐受化疗相关不良反应而无法完成标准疗程，且对于 IGHV 未突变、del (11q) 等高危患者，免疫化疗的 5 年无进展生存率不足 30%，临床存在巨大的未满足需求。SEQUOIA 研究 5 年随访结果，以确凿的长期循证证据进一步巩固了泽布替尼在一线治疗中的地位，使其成为 NCCN（2026.V2）、CSCO（2025）、ESMO（2025）等国内外权威指南一致推荐的初治 CLL/SLL 首选治疗方案，且被列为 I 级推荐。在疗效方面，泽布替尼治疗组 5 年 PFS 率高达 75.8%，显著优于免疫化疗组的 40.1%，疾病进展或死亡风险降低 71%，这一获益幅度在目前所有 CLL/SLL 一线治疗研究中处于领先水平，为临床医生在一线治疗中优先选择 BTK 抑制剂而非化学免疫疗法，提供了坚实的循证证据。而且，无论在预后极差的 IGHV 未突变型还是突变型均获得显著生存获益，尤其是在 IGHV 未突变患者中，疾病进展或死亡风险降低幅度高达 79%，彻底打破了传统化疗时代分子分型带来的疗效瓶颈。从安全性角度来看，泽布替尼在长达 5 年的随访中未发现新的安全性信号，≥3 级中性粒细胞减少发生率仅为 12.5%，显著低于 BR 组的 51.1%，且心房颤动等心脏不良事件发生率仅为 3.3%，远低于第一代 BTK 抑制剂，这对于需要长期用药的 CLL/SLL 患者至关重要，能够显著提高患者的治疗依从性和生活质量。综上所述，SEQUOIA 研究的 5 年随访数据不仅印证了泽布替尼的长期疗效与可靠安全性，更为中国 CLL/SLL 的一线规范化、精准化诊疗提供了极具学术说服力的循证指引，也为临床医生根据患者的年龄、合并症状态和分子生物学特征制定个体化治疗方案提供了重要依据。未来，随着泽布替尼联合 BCL-2 抑制剂、CD20 单抗等方案的临床研究不断深入，有望进一步提高患者的缓解深度，实现有限疗程治疗，最终向治愈 CLL/SLL 的目标迈进

参考文献

Shadman M, Munir T, Robak T, Brown JR, Kahl BS, Ghia P, Giannopoulos K, Šimkovič M, Österborg A, Laurenti L, Walker PA, Opat SS, Ciepluch H, Greil R, Hanna M, Tani M, Trněný M, Brander D, Flinn IW, Grosicki S, Verner E, Tedeschi A, de Guibert S, Tumyan G, Laribi K, García-Marco JA, Li JY, Tian T, Liu Y, Korolkiewicz R, Szeto A, Tam CS, Jurczak W. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. J Clin Oncol. 2025 Mar;43(7):780-787. doi: 10.1200/JCO-24-02265. Epub 2024 Dec 8. PMID: 39647999; PMCID: PMC11855994.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静