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黄宇贤教授：靶向联合化疗再进阶—泽布替尼+R-MTX方案为新诊断PCNSL提供新解法

08月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），主要局限于脑、脑膜、脊髓和眼，其组织病理学上大多为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），占比约90%。以高剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的一线治疗方案在PCNSL中的疗效不佳，治愈率较低，且患者易出现晚期复发。近年来，BTK抑制剂（BTKi）在多种B细胞淋巴瘤亚型中显示出良好的疗效，其中包括DLBCL。一项临床研究旨在探讨BTKi泽布替尼联合利妥昔单抗（R）和甲氨蝶呤（MTX）方案（R-MTX）在新诊断PCNSL患者中的疗效和安全性，并报告初步数据。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果进行整理，并邀请南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对研究的重要结果进行点评，详情如下。

泽布替尼联合方案治疗PCNSL2年OS率达67.5%，安全性获验证

该研究纳入了年龄≥18岁、经病理诊断为PCNSL且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~4分的患者。诱导治疗方案为每3周一个周期，共4个周期，包括泽布替尼（160 mg，每日两次，口服）、利妥昔单抗（375 mg/m²，静脉输注，第0天）和甲氨蝶呤（3.5 g/m²，静脉输注，第1天）。在诱导治疗后达到部分缓解（PR）或完全缓解（ CR）的PCNSL患者将继续接受2个周期的泽布替尼联合R-MTX方案治疗，随后根据患者体能状态和意愿选择自体造血干细胞移植（ASCT）或泽布替尼维持治疗进行巩固。而对于未达到PR或CR的患者则接受研究者决定的后续抗肿瘤治疗。研究者将采用中枢神经系统放射学评估入组患者的治疗反应，并且每2个周期进行1次增强脑磁共振成像（MRI）。研究的主要终点为诱导治疗结束时的客观缓解率（ORR），次要终点包括诱导治疗期间的最佳ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。研究者将按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）第5.0版评估研究中的不良事件（AEs）。

截至2024年7月24日，共纳入15例PCNSL患者，中位年龄为63岁，其中男性患者共8例（53.3%），ECOG评分为1~2分的患者共12例（80.0%），国际预后指数（IPI）评分≥2分的患者共13例（86.7%）。诱导治疗结束时，6例（40.0%）患者达到CR，4例（26.7%）患者达到PR，ORR为66.7%。第2个治疗周期结束时，ORR为73.3%，其中1例患者达到CR，10例患者达到PR。诱导治疗期间的最佳ORR为86.7%。中位随访时间为20.2个月，中位PFS为7.9个月，中位OS尚未达到。研究预计2年PFS率为38.9%，2年OS率为67.5%。研究入组的所有患者均至少发生1起治疗相关不良事件（TEAEs），其中4例患者（26.7%）发生3级TEAE，未发生4~5级AE。发生率≥30%的全级别TEAEs包括中性粒细胞减少症（100.0%）、出血（80%）、贫血（73.3%）、恶心（60%）、食欲减退（53.3%）、血小板减少症（46.7%）、呕吐（40%）、疲劳（40%）、便秘（40%）和口腔黏膜炎（40%）。而发生率≥15%的3级及以上TEAEs为中性粒细胞减少症（20%）。研究中未出现因AE导致的治疗中断，也未观察到新的安全性信号。

结论

泽布替尼联合R-MTX方案在新诊断PCNSL患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性，为PCNSL的治疗提供了新的思路和选择。

专家点评

黄宇贤

副主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授：该研究探索了泽布替尼联合R-MTX方案治疗新诊断PCNSL的临床价值，结果显示诱导治疗结束时的ORR为66.7%，最佳ORR达86.7%，中位PFS为7.9个月，2年OS率为67.5%，提示该方案在快速缓解和短期生存获益方面表现突出，尤其在早期治疗阶段（第2周期ORR达73.3%）体现出泽布替尼穿透血脑屏障的潜在优势。安全性方面，尽管所有患者均发生TEAEs，但以1-2级为主，3级及以上事件发生率低（26.7%），且无因毒性导致治疗中断，整体安全性优于传统HD-MTX联合化疗或放疗方案。研究提出根据患者体能状态和意愿选择自体造血干细胞移植（ASCT）或泽布替尼维持的个体化巩固策略，为老年或虚弱PCNSL患者提供了更灵活的治疗路径。未来需扩大样本并开展随机对照试验验证泽布替尼联合R-MTX方案在PCNSL中的生存优势，同时探索联合免疫治疗或基于分子分型的精准治疗策略。总体而言，该方案为PCNSL一线治疗提供了兼具高效、低毒特点的新选择，尤其适用于无法耐受强化疗或ASCT的患者，但其长期生存获益及巩固治疗模式优化仍需进一步研究。

参考文献

Xibin Xiao, Panpan Chen, Huawei Jiang, Xian Li, Jing Xie, Wenbin Qian; Zanubrutinib in Combination with R-MTX for Newly Diagnosed Primary Central Nervous System Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6484. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-202792

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静