首页 > 文章详情

CLDN18.2微课堂丨韩国Sun Young Rha介绍佐妥昔单抗在CLDN18.2阳性晚期胃癌一线治疗方案选择

08月01日

Banner 图.jpg

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本期特邀专家——Sun Young Rha 教授

Sun Young Rha 教授

韩国延世癌症中心

韩国延世癌症中心肿瘤内科教授
韩国延世大学医学院内科肿瘤学教授
韩国延世大学医学院松当癌症研究所所长
韩国癌症协会 (KCA) 主席
韩国癌症研究小组 (KCSG) 胃癌委员会主席
韩国首尔延世大学世福兰斯医院机构审查委员会 (IRB) 主席
Rha教授作为临床和转化研究员，主要研究领域为胃癌和泌尿生殖系统癌症（肾细胞癌和膀胱癌）。其团队研究领域包括治疗策略、新药开发、基于基因组学的生物标志物开发与药物筛选，以及药物基因组学
已发表超过450篇经同行评审的学术文章。参与了各类全球I-III期临床试验，包括诸多新型肿瘤免疫药物试验，并曾担任韩国癌症研究小组 (KCSG) 主要首席研究员
主持多项胃癌临床前抗癌药物筛选及其潜在机制评估和多项相关靶点和生物标志物开发研究。担任延世癌症中心“I期及早期临床试验组”组长
韩国癌症协会 (KCA)、韩国肿瘤内科学会 (KSMO，前身为KACO) 和韩国癌症研究小组 (KCSG) 执行委员会成员，并担任韩国机构审查委员会协会 (KAIRB)副会长。
癌症治疗研究组 (CTRG)、亚太癌症研究组织 (Asia Pacific cancer study organization) 胃癌部门和早期药物开发部门，以及亚洲临床肿瘤学会联盟 (FACO) 的核心成员。并担任欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤 (ESMO GI)委员会成员以及ESMO胃癌（ESMO GC）导师项目的负责人

Q1：基于两项III期研究SPOTLIGHT和GLOW的结果，佐妥昔单抗已在包括韩国在内的全球多个国家和地区获批，联合化疗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的一线治疗。目前，该药在韩国临床的实际应用情况如何？您个人对于这款药物的应用有何体验，如在药物的疗效和安全性管理方面有哪些经验与我们分享？

Sun Young Rha教授：

1) 临床应用现状：佐妥昔单抗于去年在韩国获批，但其伴随诊断检测直到今年才正式投入使用。基于SPOTLIGHT和GLOW研究的有力证据，我们明确CLDN18.2阳性肿瘤对佐妥昔单抗联合细胞毒性化疗有良好反应。然而，在实际应用前，必须通过伴随诊断筛选出表达CLDN18.2的患者，临床伴随诊断流程的建立经历了一段时间。自今年3月初EAP（早期准入计划）结束后，我们已开始将该方案作为临床标准治疗来应用。具体而言，对于HER2阴性的晚期胃癌患者，我们会进行CLDN18.2状态检测，若为阳性，则全部采用佐妥昔单抗联合化疗的一线治疗方案。目前，该药物在韩国尚未纳入医保报销，部分患者因经济原因无法使用，但韩国预计今年内有望实现医保报销。

2) 疗效与耐受性：在疗效方面，尽管目前真实世界的治疗时间尚短，但根据我个人及韩国医生近几个月来的临床经验，佐妥昔单抗的疗效令人鼓舞，真实世界观察到的结果与SPOTLIGHT和GLOW研究的结果基本一致。我们期待在更长的随访后能观察到与全球研究相当的获益。

3) 安全性管理经验：我们曾对其安全性有所担忧，佐妥昔单抗治疗初期可能会出现恶心呕吐，但通常在首次输注后发生，然而真实世界缺并没有想象的那么可怕。基于临床试验及日本的早期经验，我们制定了相应的管理指南，我们采取了积极有效的预防措施，联合使用三种不同作用机制的药物进行预处理。此外，我们密切监控并调整输注速率，由于恶心呕吐多在输注开始后一小时内出现，一旦观察到相关迹象，我们会立即减慢输注速度，待症状缓解后再重新调整。实践证明，缓慢输注对控制此类不良反应至关重要。同时，充分的患者教育、与医护人员的有效沟通也起到了积极作用。在一些情况下，我们会使用少量劳拉西泮帮助患者在输注期间镇静入睡，显著提升了治疗的舒适度，提升了患者生存治疗。通过这些综合管理措施，至今尚未出现因佐妥昔单抗毒性而中断治疗的病例。我们相信，随着管理经验的积累，能够有效控制其不良反应，从而保证佐妥昔单抗与化疗的剂量强度，为患者带来理想的远期疗效。

Q2：近年来，随着免疫和靶向治疗的不断进展，CLDN18.2、PD-L1、MSI/MM以及HER2已经成为胃癌一线治疗前推荐检测的分子标志物，以指导治疗策略的制定。在您的临床实践中，对于HER2阴性的患者，是否有遇到过CLDN18.2和PD-L1阳性共存的情况，在这种情况下，您如何进行治疗方案的选择？

Sun Young Rha教授：

1) 对于HER2阴性的患者，临床实践中确实会遇到CLDN18.2与PD-L1共表达的情况。在这种情况下，治疗决策需基于对主导生物学标志物的判断。首先，若患者为MSI-H（高度微卫星不稳定性），无论CLDN18.2状态如何，免疫治疗都是首选。不过，MSI-H与CLDN18.2阳性共存的情况相对少见。

2) 当面临PD-L1与CLDN18.2共表达时，治疗决策的关键在于判断何种生物标志物在肿瘤生物学行为中起主导作用，并参考其表达水平。若PD-L1高表达（CPS≥10），这通常意味着肿瘤微环境处于高度炎症状态，此时我倾向于优先选择免疫治疗。若PD-L1中低表达（CPS<5）且CLDN18.2为阳性，我通常会首选佐妥昔单抗作为一线治疗。这样排兵布阵的重要策略考量是为患者后续治疗保留选择方案，即患者在一线使用佐妥昔单抗，而在二线或三线治疗时仍有机会使用免疫治疗（IO）药物。反之，若一线使用IO药物，目前尚无获批的CLDN18.2靶向药物用于后线的治疗，对于患者来说失去了治疗希望。

3) 最具挑战性的是PD-L1 CPS评分在5~10之间的患者，免疫治疗和CLDN18.2靶向治疗均有其适用依据。SPOTLIGHT和GLOW研究显示，PD-L1 CPS评分在5~10之间的患者同样获益，因此我个人倾向于优先使用CLDN18.2靶向治疗，因为IO可以作为后线治疗选择，在韩国和日本的经验当中看到了非常好的临床获益。

Q3：随着我们对CLDN18.2生物学特性及相关靶向疗法的深入理解，您认为在CLDN18.2阳性晚期胃癌的治疗领域，未来几年可能面临哪些主要的挑战和机遇？您对新的治疗策略或探索联合治疗方案有何期待？

Sun Young Rha教授：

1) 对于一线治疗，如果患者是CLDN18.2阳性，化疗联合佐妥昔单抗已证实了其优越疗效。未来的机遇在于开发疗效更佳、耐受性更好的新药。而当前的主要挑战及未满足的医疗需求集中在二线及三线治疗。我们需要明确，经过佐妥昔单抗一线治疗后，肿瘤中CLDN18.2的表达是否仍存在，以及其他类型的CLDN18.2靶向药物是否依然有效。

2) 对于存在生物标志物共表达（如PD-L1与CLDN18.2）的免疫炎症性肿瘤，CLDN18.2靶向的抗体药物偶联物（ADC）与IO疗法联合，可能是一种极具潜力的策略。此外，同时靶向两个靶点的双特异性抗体也展现了广阔的前景。在后线治疗中，CLDN18.2 ADC（无论是否联用免疫治疗）或CLDN18.2/免疫双特异性抗体有望成为重要选择。

3) 一个核心挑战在于，一线治疗后肿瘤的生物标志物（如CLDN18.2和PD-L1）表达状态可能发生改变。理想情况下，我们需要在疾病进展时再次活检以获取最新的生物标志物信息，但这在临床实践中往往难以实现。因此，开发非侵入性的监测手段，如通过ctDNA（循环肿瘤DNA）来动态评估肿瘤生物学状态，是未来研究的重要方向。

4) 值得注意的是，CLDN18.2作为一种黏附分子，而非典型的驱动基因或抑癌基因，其表达在一线治疗后可能仍然稳定。这为后续使用不同类型的CLDN18.2抑制剂（如ADC）提供了理论基础。总而言之，深入理解生物标志物的动态变化，并据此开发精准的靶向及联合治疗策略（如ADC和双特异性抗体），是未来提升患者生存率的关键。

本文由安斯泰来提供，仅供医疗卫生等专业人士参考
审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00222

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔