病理诊断与临床决策如何“同频共振”？“肺外神经内分泌癌病理前沿“专题系列给出答案
肺外神经内分泌癌（epNEC）是神经内分泌肿瘤（NEN）家族中一类具有高度侵袭性的恶性肿瘤，由于其较低的发病率以及临床疾病认知、较高的异质性等原因，epNEC病理诊断具有一定难度和复杂性，为后续的治疗决策带来较大挑战。在此背景下，围绕epNEC临床诊疗中的关键难点与挑战、以及疾病领域前沿进展等议题，持续深化临床实践与学术交流，成为推动该类罕见肿瘤规范化诊疗的关键。本次我们邀请到中山大学肿瘤防治中心张惠忠教授进行主持、中山大学肿瘤防治中心凌逸虹教授以及中山大学附属第一医院袁莎莎教授作为嘉宾，聚焦“epNEC病理诊断与临床决策”这一主题开展学术研讨，以病理专业视角剖析NEN最新病理诊断标准，解读epNEC病理诊断规范及其临床价值，讨论临床诊断挑战性案例，分享epNEC病理诊断宝贵经验。相关讨论不仅有助于推动临床对于epNEC的认知以及相关病理诊断水平的进一步提升，也为后续epNEC诊疗策略的系统化与个体化发展奠定了重要基础。
迷雾中的明灯：病理诊断指引肺外神经内分泌癌临床管理
在中山大学肿瘤防治中心张惠忠教授主持下，中山大学肿瘤防治中心凌逸虹教授围绕“epNEC病理诊断与临床决策”进行了专题分享。凌逸虹教授表示，神经内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma, NEC）是神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasms, NEN）家族中分化程度差、恶性程度高的一种类型，按照发病部位可分为肺神经内分泌癌（Pulmonary neuroendocrine carcinoma, pNEC）和肺外神经内分泌癌（Extra-pulmonary neuroendocrine carcinoma, epNEC）。其中，epNEC约占所有NEC的9%[1]，多见于胃肠胰和泌尿生殖系统。epNEC通常表现为非功能性肿瘤（不分泌激素，没有激素相关临床症状），临床特征主要包括部位特异性症状及晚期/转移性癌症的典型症状（如体重减轻、虚弱等）[2]。由于epNEC起病隐匿，进展迅速，大部分患者就诊时往往已处于晚期，并伴有广泛转移，预后极差[3]，中位生存期仅约14.5个月[4]。由于epNEC的高度异质性、发病率低、临床表现不典型以及认知度不足，易导致误诊或漏诊。及时、准确的病理诊断对于epNEC患者的识别、预后评估以及后续临床决策的制定具有重要的指导意义。
世界卫生组织（WHO）对NEN的分类经历了多次修订，目前采用的是2022年发布的最新版分类标准，该标准首次实现了各部位NEN分类体系的统一[5]。epNEC的病理分型主要参考胃肠胰NEN的分级标准，依据组织学分化程度、核分裂象及Ki-67增殖指数进行判定。组织形态分化良好的胃肠胰NEN归为神经内分泌瘤（Neuroendocrine tumor, NET分为G1、G2、G3），而分化差的则归为NEC，后者进一步细分为小细胞型（SCNEC）与大细胞型（LCNEC）[6]。
epNEC的诊断需结合组织形态学特征及免疫组化表型的综合分析。在组织形态学方面，小细胞SCNEC通常表现为具有高核浆比、细胞质稀少、核仁不明显、细胞质边界不清晰，裸核多见，常伴有挤压变形呈燕麦样特征；而LCNEC则表现为呈多角形，胞浆丰富，嗜双色或嗜酸性，可呈颗粒状，细胞核多形性明显，染色质粗细不一，核仁明显。在免疫组化检测方面，目前常规推荐检测Syn、CgA及INSM1。其中，Syn具有高敏感性，但特异性相对较低，在部分非神经内分泌癌（如胃食管交界处腺癌）中可出现阳性表达；CgA特异性较好，但在敏感性有限，而且往往呈现出核旁点状阳性的表达模式，在诊断时需应用中高倍镜视野辨认阳性信号；INSM1作为近年来推荐的新型核定位生物标志物，兼具高敏感性与高特异性，且表达与分化程度无关，是重要的辅助诊断工具[7]。
在实际诊断中[8]，由于NET G3与NEC在组织形态学特征上存在一定重叠，仅凭单一指标往往难以准确区分，因此需要结合Ki67增殖活性、分子病理特征、临床症状及相关实验室检查等多维度信息进行综合评估，以提高诊断准确性。例如，对于NEC病例而言，Ki-67增殖指数通常高于55%，RB1蛋白常见缺失，P53往往呈突变型表达，对于一些特定部位epNEC，如结直肠NEC还可能观察到KRAS/BRAF/APC等基因突变。
此外，新版标准[6]中对“混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤”（MiNENs）进行了重新定义，明确其为由NEN和非NEN组成的混合型上皮性肿瘤，每种成分都是组织形态学和免疫组化表型可辨识的独立肿瘤，且每种成份占比均需≥30%。在多数MiNENs中，两种肿瘤成分往往均为分化差的恶性肿瘤，通常表现为器官特异性癌与NEC的混合；但少数情况下，也可能存在一种或两种成分为高分化恶性肿瘤的情形。诊断时每一种成分均应依据相应标准进行单独分级，以指导后续治疗策略的制定。与此同时，MiNEN的病理诊断中需要格外注意与表达神经内分泌标志物的器官特异性癌以及双向分化癌的鉴别诊断。
epNEC作为NEN中罕见但侵袭性极强的亚型，准确的病理诊断对于患者的预后评估与临床决策制定至关重要。数据显示，胃NEC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较NET显著缩短[9]。Ki-67指数具有双重临床价值：当>55%时提示不良预后，而NORDIC研究证实这类患者对铂类化疗更敏感 [10]，因此现行指南推荐此类患者首选含铂方案进行治疗。分子标志物方面，错配修复蛋白（MMR）状态的检测对于结直肠来源的epNEC尤为重要，错配修复蛋白（MMR）缺失不仅与较好的预后相关[11]，同时作为免疫治疗适应症，提示患者可能从免疫治疗中获益；而RB1蛋白的缺失虽然在神经内分泌癌中高频出现，但其缺失状态与含铂治疗后的预后并无显著相关性[12]。此外，随着二代测序技术的发展[13]，针对epNEC的分子特征分析可进一步挖掘潜在的治疗靶点，为精准治疗提供新的策略。对于转移灶，推荐采用CK7/TTF-1/CDX2/SSTR2A等标志物组合进行原发灶溯源 [14]，为治疗决策提供依据。
epNEC的诊疗面临三大核心挑战：疾病罕见性、组织异质性和临床认知不足，这些因素显著增加了误诊风险。为此，临床实践中必须严格遵循WHO最新诊断标准，通过整合组织形态学特征、特异性免疫组化标记物（如Syn/CgA/INSM1）及关键分子标志物（RB1/TP53 /MMR）进行精准诊断。更重要的是，应建立包括病理科、肿瘤内科、影像科等多学科协作机制，通过MDT模式实现诊断-治疗-随访的全流程优化，从而最大程度改善患者预后。
谜案追踪：肺外神经内分泌癌鉴别诊断病例分享一例
在张惠忠教授主持下，中山大学附属第一医院袁莎莎教授分享了一例发生在胃部的罕见恶性肿瘤病例，强调了epNEC病理诊断与鉴别诊断的复杂性。患者为58岁女性，因吞咽困难半年入院就诊，影像学提示胃贲门区胃壁局限性不规则增厚并形成软组织肿块，考虑为胃贲门癌，并伴肝胃间隙及腹膜后淋巴结转移。手术标本显示肿瘤位于胃食管交界处，呈灰白、质硬的溃疡型肿物。病理组织形态学显示，肿瘤细胞呈巢团状浸润性生长，破坏胃壁固有肌层，可见两种不同形态的细胞：一种形态为胞浆丰富、黏液样，核偏位印戒样的细胞，另一形态细胞胞浆较少，核质比高，核分裂像多。免疫组化显示CK7部分弱（+）、CK20（+）、M-CEA（+）、MUC-1（+）、Syn（+）、CgA（+），Ki-67热点区域约35%（+），AB-PAS特殊染色呈阳性。结合形态学特征、免疫组化表型及特染结果，诊断为具腺癌和神经内分泌双向分化的癌。
袁莎莎教授表示，双向分化癌可发生于胃肠道、胰腺、肝脏等器官，其特点是肿瘤细胞同时具备内分泌与非内分泌分化，其分子特征更接近腺癌或MiNEN，临床治疗多以腺癌方案为主，预后则依赖于肿瘤的分级和分期。过去，临床对于双向分泌癌与MiNEN的特征与关联存在长久的争议。而在最新的WHO分类中，根据其形态学、免疫组化染色以及转录组学等研究，将双向分化癌作为单独的一类特殊肿瘤实体，与腺癌或MiNEN区分开来。因此，临床医生在面对复杂组织类型时，应综合考虑多方面的证据，包括病理形态、免疫组化标记、分子检测结果以及患者的临床表现和影像学特征，方能对肿瘤的性质做出准确判断。
专家论道：肺外神经内分泌癌病理诊断的挑战与机遇
讨论问题一：epNEC在病理诊断层面有哪些常见的误区和挑战亟需引起关注？
张惠忠教授表示，epNEC在病理诊断中面临的主要挑战包括：如NET G3与NEC的鉴别诊断困难，以及两者之间可能存在的生物学连续性，需警惕NET向NEC的转化。此外，部分经治疗后出现神经内分泌标志物表达的肿瘤，可能并非真正的NEC，鉴别诊断时需谨慎，以避免误诊。
凌逸虹教授表示，epNEC在病理诊断中面临诸多挑战，特别是在腺癌伴有神经内分泌标记物表达与真正epNEC的鉴别诊断中。首先，腺癌可能表现为菊形团样结构，呈现与NEC相似的排列模式。其次，目前不存在诊断特异性达到100%的神经内分泌标记物，腺癌的肿瘤细胞成分可能表达神经内分泌标记物，这使得二者的鉴别更加复杂。总体而言，形态学观察仍是epNEC病理诊断最重要的基石。而epNEC诊断往往好比侦探破案，需综合考虑组织学形态、免疫表型及临床资料等多维度线索，以确保诊断的准确性。对于诊断存疑的复杂病例，建议启动多学科会诊（MDT）机制，整合病理学、影像学、肿瘤学等多学科专家意见进行综合研判。值得关注的是，人工智能辅助分析和基因检测等技术的飞速发展，也为提高诊断精度提供了重要支持，有望进一步提升epNEC诊断的标准化程度和时效性。
袁莎莎教授表示，临床上“双向分化癌”虽罕见，但精准诊断对患者的诊疗和预后判断均具有重要意义。由于其在HE染色下呈现腺癌样结构，诊断时易被误判或低估，为病理诊断带来挑战。而免疫组化通过揭示其核心特征——即同一肿瘤细胞内同时存在神经内分泌和腺上皮的双重分化成为确诊的关键依据。这不仅实现了精确分类，更能指导个体化治疗方案的制定，为预后评估提供客观指标。随着诊断技术的进步，这类肿瘤的识别率正逐步提高，为临床管理带来实质性改善。
讨论问题二：目前在epNEC临床诊疗中比较关注的生物标志物有哪些？如何理解生物标志物在epNEC临床诊疗中的潜在价值？
张惠忠教授表示，在NEN的诊断与治疗过程中，生物标志物发挥了至关重要的作用。例如Ki-67作为细胞增殖指数的重要指标，对分级与治疗决策甚至预后都具有显著指导意义。常用的神经内分泌标志物中，Syn具有较高的敏感性，而CgA则有较高的特异性。然而在某些特定部位（如直肠、阑尾）CgA的表达可能缺失，诊断时需注意。此外，生长抑素受体2（SSTR2）在病理诊断及影像学追踪过程中均展现出重要应用价值。在实际临床诊疗中，应充分重视并综合考虑各类生物标志物的表达特征与局限性，以实现更为精准的诊断与治疗。
凌逸虹教授表示，首先，需要关注的是MMR蛋白。MMR蛋白目前被认为是免疫治疗适应症中最为明确的生物标志物之一。在结直肠神经内分泌癌（NEC）中，部分患者可存在MMR蛋白缺失的现象。MMR蛋白的缺失，一方面提示患者可能具有相对良好的预后；另一方面，也提示患者有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。因此，对于NEC患者，如有需要，可进行检测MMR蛋白状态检测，以指导后续治疗决策。前已述及，NET G3与NEC在形态学上存在一定的重叠，而对于病理诊断最具挑战性的NET G3与NEC鉴别，鉴别困难，RB1/p53免疫组化组合可提供诊断依据：绝大多数全身各部位的NEC表现为RB1缺失伴p53突变型表达（弥漫强阳性或完全阴性），而NET G3通常保留RB1表达且p53呈野生型（局灶弱阳性）。因此，在NET G3与NEC的鉴别过程中，RB1和p53的免疫表型分析可以作为重要的辅助依据，有助于提高诊断的准确性。
总结
在临床实践中，对epNEC精准和规范的病理诊断直接关系到后续治疗方案的制定与患者预后的评估。相关标志物的检测（如Syn、CgA、Ki-67、MMR、RB1、p53等），可以协助病理诊断，评估肿瘤的生物学行为，从而优化治疗策略，提升治疗效果。尽管神经内分泌肿瘤的病理标准化诊断规范已取得显著进展，但临床上对于epNEC的病理诊断和治疗依然面临诸多挑战。未来，随着基础研究和临床应用的深入结合，病理诊断将进一步精细化，助力个体化治疗的实现，最终提高epNEC患者的整体生存获益。
专家介绍
中山大学肿瘤防治中心
广东省临床医学学会病理学专业委员会 副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤病理专业委员会神经内分泌肿瘤MDT学组副组长
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会 常务委员
北京医学奖励基金会肿瘤多学科诊疗专家委员会 常务委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会 常务委员
广东省抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员
广东省抗癌协会肿瘤病理专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会 委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会MDT学组 委员
中国研究型医院学会病理学专业委员会原发不明肿瘤学组 委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组 委员
中国研究型医院学会超微与分子病理专业委员会 委员
广东省抗癌协会胃癌专业委员会 委员
专家介绍
中山大学肿瘤医院病理科
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会常务委员
中国抗癌协会食管癌病理专业委员会委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤病理专业委员会青年委员
从事肿瘤病理诊断，长期参与消化多学科会诊
主持及参与多项国家自然科学基金及省部级基金项目，发表第一（含共同）/通讯作者SCI论著多篇（作为第一作者研究成果被世界卫生组织（WHO）肿瘤学分类蓝皮书引用）
专家介绍
中山大学附属第一医院病理科
从事常见炎性疾病及肿瘤病理诊断
近3年在Oncoimmunology、International Journal of Surgery、Journal of Magnetic Resonance、Journal of Cancer Research and Clinical Oncology等杂志发表多篇文章。
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