形态、标志物与分子特征协同，助力epNEC诊疗迈向精准诊疗新阶段
肺外神经内分泌癌（epNEC）作为一类高度侵袭性的罕见恶性肿瘤，近年来随着临床和病理认知的不断提升，其诊断率逐步提高。然而，由于其发病率低、临床表现异质性高、原发部位分布广泛，以及缺乏有效的靶向治疗手段，epNEC在诊断与治疗方面依然存在诸多挑战。在此背景下，聚焦epNEC病理识别、分型鉴别及治疗策略等核心问题，持续推动临床实践与病理研究的双向融合，已成为当前实现epNEC诊疗规范化的关键环节。本次邀请到了复旦大学附属肿瘤医院盛伟琪教授担任主持，复旦大学附属肿瘤医院黄丹教授、谭聪教授，北京协和医院周炜洵教授和安徽医科大学第一附属医院樊祥山教授作为嘉宾，围绕“epNEC病理诊断前沿进展”为主题展开研讨。五位专家从病理专业视角出发，系统梳理神经内分泌肿瘤（NEN）病理诊断要点，深入剖析epNEC病理评估的规范化路径与临床价值。相关内容的分享不仅有助于提升临床对于epNEC的认知与诊断准确性，也为推动epNEC诊疗策略的标准化与个体化提供了重要的实践参考。
揭开肺外神经内分泌癌的面纱：病理学精准诊断与新兴靶点的探索
在盛伟琪教授的主持下，黄丹教授围绕“肺外神经内分泌癌病理诊断前沿进展”进行了专题分享。黄丹教授表示，NEN作为一类罕见肿瘤，可发生于全身多个组织和器官。根据病理分型，NEN可分为分化良好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC），病理学形态依旧是区分NET与NEC的重要依据。其中，NEC作为一种高度增殖性的恶性肿瘤，通常表现出明显的增殖活性（Ki-67指数 >20%）及丰富的核分裂象（>20个/2mm²）。从形态学层面，NEC又可以进一步区分为小细胞型（SCNEC）与大细胞型（LCNEC）。从发病部位来看，约91%的NEC发生于肺内，其余9%发生于肺外各个部位，统称为肺外NEC（epNEC）。epNEC的常见发病部位包括消化系统和泌尿生殖系统，原发灶不明的病例在临床实践中亦较为常见，约占24%[1-2]。
总体上，NEN病理诊断本身具有高度复杂性，文献提示约9%的NEN病例存在误诊风险[3]，常被误判为其他类型肿瘤，误诊谱广泛，包括实性假乳头状瘤、腺泡细胞癌、SMARCA2缺失的未分化癌等，这些肿瘤均可能表达神经内分泌标志物，从而进一步加大鉴别难度。因此，准确诊断需综合形态学特征与免疫组化结果，依赖病理医师对组织学细节的精准识别和判断。
在神经内分泌肿瘤的诊断中，一些特殊亚型的诊断挑战重重。MiNEN作为一类由神经内分泌和非神经内分泌成分组成的上皮性肿瘤，诊断标准要求两种成分均占30%以上，且具有明确的形态学及免疫表型[4]。尽管目前定义上设定了30%的界值，但研究显示，即使某一成分比例不足30%，尤其是分化较差（如NEC）者，也可能主导肿瘤的生物学行为和预后[5]。因此，在病理报告中应完整描述各组分的性质与比例。分子诊断方面，目前尚缺乏可靠标志物，尽管KRAS、BRAF、TP53等突变偶有报道，但MiNEN整体异质性高、样本取材有限，驱动机制仍待深入研究。
NET G3与NEC的鉴别是高级别NEN诊断中的一大难点。两者虽同属高级别NEN，且在形态学特征和增殖活性（如Ki-67指数、核分裂象）上存在一定重叠，但其药物敏感性及生存结局存在显著差异，因而精准鉴别对于治疗决策具有重要临床意义。欧洲ENETs会议发布的一项研究显示，单纯依赖组织切片和神经内分泌标志物，病理医师间对NET G3与NEC的诊断一致率仅为58%；若进一步整合增殖指标及P53/RB1免疫组化，可略有提升。而通过多学科讨论或专科病理会诊，诊断一致率可达86%。这一结果提示，NET G3与NEC的精准诊断不仅需依赖形态学和免疫组化，还需整合分子检测与多学科协作，以提升诊断准确性并优化个体化治疗策略。
目前，epNEC的治疗选择仍局限于化疗，其遗传变异的高度异质严重制约了精准治疗的发展。尽管部分epNEC中可检测到KRAS、BRAF等基因突变，但发生频率较低，难以成为通用的治疗靶点。近年来，细胞膜蛋白DLL3作为Notch信号通路的抑制性配体，因其在正常组织中基本不表达，而在小细胞肺癌和epNEC中显著过表达，成为潜在的诊断与治疗靶点。DLL3受ASCL1调控，通过抑制Notch通路促进神经内分泌分化。研究表明，DLL3在NEC及NET、以及其他部位特异性癌中具有差异性表达，提示DLL3检测对于NEC的诊断和鉴别诊断（包括NEC与NET G3的鉴别、MiNEN中NEC成分的报告等）具有潜在价值。同时，DLL3靶向的T细胞衔接器（TcE）类药物也正在epNEC中开展临床研究。Obrixtamig作为一款DLL3/CD3人IgG样双特异性TcE，在一项I期临床研究（NCT04429087）中，在DLL3高表达（定义为≥50%的肿瘤细胞具有DLL3中等至高强度染色）的二线及以后epNEC人群中展现出40%的客观缓解率（ORR）和7.9个月的缓解持续时间（DoR），提示了DLL3表达在epNEC中的潜在预测性生物标志物价值。除了DLL3靶点，SEZ6等在研新兴靶点也有望为epNEC患者提供新的治疗手段。
总体来看，epNEC的诊断与治疗均面临挑战，精准鉴别NEC、NET G3及混合型肿瘤需依赖形态学、免疫组化、分子标志物及多学科合作，而新兴靶点如DLL3、SEZ6的发现为未来精准治疗提供了新的突破口。
解码迷局：三例肺外神经内分泌癌揭示诊断背后的隐秘线索
在盛伟琪教授主持下，谭聪教授以三例典型病例为切入点，深入探讨了epNEC在实际诊断中所面临的诸多挑战，系统阐述了从组织形态学、免疫组化标志物到临床病史综合判断的重要诊断思路，对提升epNEC的精准识别与临床决策具有重要的实践指导与学术价值。
第一例病例为68岁男性，因反复便血就诊，发现直肠肿块，外院活检诊断为神经内分泌癌，伴有部分腺上皮异型增生。免疫组化显示，CK+、CgA-、Syn+、Ki67指数较高。术后大标本镜下观察可见典型NEC形态：肿瘤弥漫片状分布、细胞的异型性显著、核浆比高。免疫组化进一步证实神经内分泌表型。Syn和INSM1在大部分区域呈弥漫强阳性；P53呈突变型弥漫表达，RB1缺失，Ki-67接近100%；值得注意的是，CgA完全阴性，提示其在高增殖性NEC中的敏感性有限。INSM1作为新兴神经内分泌标志物，较Syn和CgA更高的敏感性和特异性，尤其在形态不典型或常规标记物表达不明确时，为诊断提供关键支持。此外，INSM1在鉴别分化差腺癌时亦具临床价值，可有效区分消化道低分化腺癌中非特异性表达的Syn/CgA，提升诊断准确性。然而，INSM1并非万能，仍需结合典型形态学特征及综合免疫组化分析进行判断。本例充分体现了NEC在形态、免疫表型及分子标志方面的多样性，也强调了形态特征、免疫表型分析、分子标记综合判断在病理诊断中的重要价值。
第二例病例患者为63岁男性，因体检发现胃癌入院。胃镜下可见胃角一枚直径仅1.5 cm的浅表性溃疡，底部覆白苔，周围黏膜充血水肿。初步活检报告提示“倾向腺癌”，但同时建议行免疫组化以排除NEN的可能。术后完整切除病灶，病理示肿瘤主要位于黏膜及黏膜下层，T分期较早。镜下观察发现肿瘤以巢状、器官样结构为主，部分区域细胞形态温和，呈“菊形团”及腺管样结构，易与NET G3混淆。在某些区域，可见核浆比升高、异型性显著，核分裂像频繁（200倍镜下>10/HPF），提示其潜在的高恶性特征。免疫组化结果支持其为NEN，Syn、CgA及INSM1阳性，Ki-67指数大部分区域>60%，部分区域高达80%-90%；同时P53呈缺失表达，RB1亦缺失，提示为NEC。患者术后接受EP方案化疗，然而术后两年即出现肝内多发转移，肝穿刺再次证实为NEC，进一步印证初始诊断。NET G3与NEC的鉴别需综合考虑组织学形态、免疫表型、分子特征及临床病程，尤其是P53和RB1的表达状态，在实践中具有重要的参考价值。同时，也应重视镜下寻找腺癌、鳞癌或低级别神经内分泌成分，结合病史及转移情况，方能实现精准诊断与合理治疗策略制定。
第三例病例为一位年轻女性，进行椎体活检，原诊断为转移性NEC。病理形态学上，低倍镜下肿瘤细胞呈弥漫片状分布，局部伴坏死呈巢状结构，肿瘤细胞异型性明显，初步支持NEC诊断。免疫组化结果显示，Syn弥漫强阳性、CgA阴性，P53呈野生型表达，RB1无缺失。形态学上，该肿瘤细胞分布虽弥漫，但缺乏大细胞癌典型的巢团状结构及泡状核、丰富胞浆，提示其与经典消化道NEC形态不符。进一步追问患者病史获悉，患者一年半前曾行乳腺手术，后续免疫组化补充检测GATA3及雌激素受体（ER），明确诊断为乳腺癌转移，且伴有神经内分泌分化。该发现不仅纠正了原诊断，也显著影响治疗方案，使患者可接受激素治疗。由此可见，在高级别NEN的诊断中，单凭形态学和局部免疫标志物难以作出准确判断，必须结合详尽病史及综合免疫组化分析。谭聪教授表示，高级别NEN的鉴别诊断需综合病史、HE形态学与免疫组化标记进行系统分析，且具有显著的部位依赖性差异。在epNEC中，需重点与呈实体性或器官样生长模式的低分化腺癌鉴别；尤其需警惕肝样腺癌可能出现的局灶性Syn/CgA表达，但其片状非弥漫性强阳性模式可区别于NEC。胰腺NEC则需优先排除形态相似的腺泡细胞癌，而肝穿刺等小标本因组织局限性诊断挑战显著。此外，乳腺癌、甲状腺髓样癌、肾上腺皮质癌及肝细胞癌等因形态或免疫表型重叠易形成诊断陷阱。当前临床实践中需注意两大问题：其一，随着NET G3概念的普及，存在将Ki-67>20%但不符合NEC诊断标准的病例过度归类的倾向；其二，常规免疫组化（如p53）可能忽略关键标记（如RB1缺失检测），需完善配套分析以支持分子分型。针对疑难病例（尤其HE形态不典型的穿刺标本），必须结合详细病史（如原发灶、血清标志物）并建立多级会诊机制以降低误诊风险。综上，NEC的精准诊断依赖于多参数整合、部位特异性鉴别策略及协作复核流程的规范化应用。
专家论道：神经内分泌癌病理诊断的实践与思考
在圆桌环节，在盛伟琪教授主持下，各位专家分别对于目前神经内分泌癌病理诊断中的潜在误诊风险和提高方向、以及对于新兴标志物在epNEC诊疗中的研究和应用进行了分享和讨论。
周炜洵教授表示，尽管当前NEN的分类与分级体系在理论上较为清晰、简洁，重复性较好，但在实际诊断过程中仍面临诸多挑战。尤其是在高级别NEC中，由于常缺乏典型神经内分泌形态特征，容易被误判为低分化腺癌或未分化癌，导致漏诊和延误治疗。一些病例在治疗效果不佳后才回溯进行神经内分泌标志物染色，方能明确诊断，这种“事后补救”暴露出当前实践中对NEC识别的不足。误诊风险亦不容忽视。NET G3与NEC的鉴别较为复杂，而传统的神经内分泌标志物（如CgA、Syn、CD56）在灵敏度与特异性上均存在局限。例如Syn虽常弥漫阳性，但也可在非神经内分泌肿瘤中表达，导致误判；CgA则因敏感性低，在部分NEC中可能完全阴性，使病理医师面临是否应诊断为神经内分泌肿瘤的两难境地。
在此背景下，新兴标志物如INSM1的出现为诊断带来助力。INSM1以其核表达的高特异性被广泛应用并逐渐成为诊断中的依赖工具之一，但其也并非100%敏感，在部分NEN中仍可呈阴性。因此，单一标志物仍无法完全替代“形态+多标志物+临床信息”的综合判断，也凸显出疑难病例中会诊和多学科讨论的重要性。此外，DLL3作为新兴分子标志物，在NEC中的高表达特征尤其值得关注。其在分化差、传统标志物不表达或表达极弱的NEC中具有潜在的诊断价值。更重要的是，DLL3未来有望实现从病理标志物向治疗靶点的转化，推动NEC向“诊疗一体化”方向发展，特别是在MiNEN等复杂类型中为治疗决策提供依据。综合来看，提升NEC诊断准确性的关键在于新标志物的合理引入、病理判读标准的不断优化以及跨学科协作机制的深入推进。
樊祥山教授表示，尽管NEN相关知识不断丰富，诊断水平也在提升，但在临床实践中仍面临诸多挑战。当前常见的诊断术语如“腺癌/鳞癌伴神经内分泌分化”等虽不推荐常规使用，但其病理学基础和临床相关性客观存在，且与预后密切相关：通常较单纯腺癌差，但不及纯NEC恶性程度高。
研究显示，部分NEC可能源于普通腺癌/鳞癌克隆，经TP53/RB1双突变驱动，发生高级别神经内分泌癌的转化过程。因此，如何在混合性病变中明确“腺癌+神经内分泌癌”还是“腺癌伴神经内分泌分化”成为诊断难点，尤其是在形态与免疫表型存在过渡、交叉时，更需依赖多学科讨论（MDT）和综合判断。在NET G3与NEC的鉴别中，也存在“灰区病例”，形态不典型、进展速度不一致，甚至部分NET G3临床上需采用NEC的治疗策略。因此，诊断不仅应基于形态和免疫组化（如Syn、CgA、INSM1、CDX2、GATA3、TTF1等），还应结合肿瘤标志物表达、分子特征（如MSI、HER2、TMB等）与治疗反应，体现出“病理诊断向诊疗一体化”的趋势。
INSM1作为近年来广泛使用的标志物，极大提升了NEN的识别效率，但仍存在敏感性或特异性不足的情况。尤其在小细胞癌、大细胞型NEC的转移病灶判断中，传统部位标志物（如TTF1、CDX2）表达也可能出现混淆，需谨慎解读。此外，应高度重视免疫治疗背景下的诊断需求。NEC中的免疫微环境亚型可能影响免疫治疗反应，相关标志物如MSI、高TMB、PD-L1表达等有望成为潜在分层标准。
值得特别关注的还有Merkel细胞癌（MCC），其依据病因（病毒驱动 vs. 紫外线驱动）呈现出截然不同的分子特征和预后特征，对免疫治疗的响应也可能不同。在该类罕见NEN中，应结合病因机制、CK20/TTF1表达谱、TMB等因素综合判断。总体而言，NEN的诊断不再局限于病理分类本身，而是逐步向以治疗为导向的多维整合诊断模式演进。病理医生在确保术语准确性的基础上，需充分考虑形态、免疫表型、分子变异及临床治疗策略的匹配性，以支持精准治疗决策。
盛伟琪教授表示，NEC的诊断在临床实践中既有明确易识的典型案例，也存在大量形态和免疫组化表达不典型的复杂病例。对于典型的小细胞肺癌，其特征性强、诊断一致性高，病理医师通常不会漏诊。然而，当形态表现模糊、免疫标志物如INSM1仅部分阳性，或存在神经内分泌特征但又不完全符合诊断标准时，判断便变得尤为棘手。以INSM1为例，尽管其是目前较具代表性的神经内分泌标志物，在多数NEC中具有较高敏感性，但其特异性有限，在淋巴瘤等非NEN中也可表达，容易造成诊断陷阱。因此需要结合形态学、多个免疫标志物以及临床信息进行综合评估。
此外，DLL3作为新兴的分子标志物和潜在治疗靶点，在NEN（尤其是epNEC）的诊断与治疗中具有重要探索价值。尽管目前尚无明确证据表明DLL3可作为疗效预测指标，但其有望在鉴别NET G3与NEC、以及区分差分化NEC与其他差分化恶性肿瘤中发挥作用。未来需积累更多临床样本，涵盖不同癌种特别是差分化肿瘤及肉瘤等，深入开展相关研究，以评估其在病理诊断和靶向治疗中的应用前景。需要强调的是，当前尚无单一抗体具备绝对特异性，如INSM1在某些淋巴瘤中也可表达，因此病理判断仍需依赖多指标综合分析。虽然DLL3在小细胞肺癌中的表达特征明确、诊断一致性较高，但在消化道来源的大细胞或非典型形态的NEC中，诊断标准尚不明确，临床实践中面临较大挑战。此外，混合型或伴有神经内分泌分化的腺癌在临床中亦较常见，其如何归类及DLL3是否在此类肿瘤中具有靶向治疗意义，仍需进一步探索。随着DLL3、SEZ6等新标志物的出现，未来在提升epNEC的诊断精准性方面将发挥更加关键的作用，也亟待更多研究与交流推动其诊断体系的标准化和精准化发展。
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院病理科
中华医学会病理学分会消化疾病学组副组长
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会胃肠肿瘤学组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会常务委员
中国研究型医院学会病理学专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员兼副秘书长
国家卫健委MDT专家委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员
上海市医师协会病理科医生分会委员会秘书长
专家介绍
中国抗癌协会肿瘤病理专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会胃肠肿瘤协作组委员兼秘书
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会消化息肉及癌前病变专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会中青年委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤规范化诊疗推广应用专业委员会专家
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
学术发表：以通讯作者在《Modern Pathology》、《American Journal of Pathology》和《中华病理学杂志》等国内外权威期刊发表论文30余篇
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院病理科
擅长消化系统恶性肿瘤/消化系统罕见肿瘤的鉴别诊断
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
主持国家自然科学基金1项
参与国家自然科学基金、上海市自然科学基金等多项科研项目
第一/共一发表SCI文章十余篇，最高IF 11.16
《中国癌症杂志》青年编委
专家介绍
北京协和医院病理科
中华医学会病理学分会消化系统学组组长
中华医学会消化分会炎症性肠病协作组
中国抗癌协会肿瘤病理委员会胃癌中青年协作组等学术团体的委员
《中华病理学杂志》编委
以消化道病理作为专业方向，对消化道肿瘤及炎症性疾病的诊断有丰富的经验
专家介绍
安徽医科大学病理中心执行主任兼病理解剖学教研室主任和第一附属医院病理科主任
安徽省医师协会病理科医师分会，主任委员
安徽省医学会病理学分会，候任主任委员
中华医学会病理学分会青委会，副主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委兼胃肠肿瘤学组副组长、食管癌学组副组长
ISO/TC 212 国内技术对口工作组成员（WG1：医学实验室能力和质量），CNAS ISO15189认可主任评审员
曾共同执笔编写国家标准或指南4部；牵头起草团体标准2部, 曾主、参编国家教材或中英文专著12部, 以第一或通讯作者发表论文130余篇。曾主持国家及省市级课题11项、横向课题4项，承担多中心临床试验19项
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