肺外神经内分泌癌（epNEC）是一类罕见且恶性程度极高的实体肿瘤，因临床症状不典型、发病部位多样、病理异质性强，常导致误诊和早期识别困难，严重影响预后。其中，混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）的诊断及其治疗选择，以及epNEC和高级别神经内分泌瘤（NET G3）的鉴别诊断是epNEC临床诊疗中面对的主要挑战，也日益凸显了多学科思维在epNEC临床诊疗的巨大价值。
本期【肿瘤资讯】特邀神经内分泌肿瘤领域的两位知名专家——中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科的依荷芭丽·迟教授 与病理科的石素胜教授 ，从多学科视角深入解读epNEC的临床诊疗难点与最新进展，提供前沿学术见解，助力临床实现精准诊疗。
依荷芭丽·迟 教授
石素胜 教授
epNEC精准诊疗突破口：
共探现状与挑战
依荷芭丽·迟教授：
肺外神经内分泌癌（epNEC）是一类源于肽能神经元和神经内分泌细胞、但发生于肺外部位的高度恶性肿瘤，其临床诊断和早期识别面临显著挑战 [1] 。 epNEC常见于胃肠道、泌尿生殖系统等多器官，表现出高度的异质性。由于大多为非功能性肿瘤，患者临床表现常缺乏特异性，常以疼痛、疲乏、消瘦等常见肿瘤相关症状为主，极易被误诊为其他更常见疾病 [2] 。加之其发病率极低（约为1/100,000），临床经验存在某些不足，导致误诊和延迟诊断时有发生。
epNEC具有高度侵袭性和快速进展特征，早期准确诊断和干预对患者预后至关重要 [3,4] 。然而，当前的临床识别仍依赖于较低特异性的症状表现以及病灶部位提示，这给诊断实践造成困难。
石素胜教授：
在病理诊断方面，虽然神经内分泌肿瘤（NEN）的分类体系近几十年来不断完善，为精准诊疗提供了理论基础，但epNEC的诊断依旧充满挑战。由于疾病异质性高、部分类型罕见，加之临床病理经验相对有限，误诊率不容忽视。
一项由法国多中心团队开展的研究 [5] 回顾了3,602例NEN病例，发现53%的病例需由专科病理专家会诊，其中24%会诊后被更改诊断，4%病例通过二次病理评估才明确诊断。这些困难病例多需进一步免疫组化及分子检测确认，显示出对精细化诊断工具的高度依赖。 研究指出，主要诊断挑战包括以下方面：①混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）的识别；②神经内分泌瘤（NET）与神经内分泌癌（NEC）临界性样本之间的鉴别；③NEN及表达神经内分泌标志物的部位特异性肿瘤的鉴别；④一些罕见肿瘤，如双向分化癌的诊断与鉴别诊断 。
因此，提升病理医生对NEN及其亚型的认知，加强专业培训和继续教育至关重要。同时，推动病理诊断标准化与统一化报告，有助于临床制定更有效的治疗策略。 综上所述，epNEC的诊断面临疾病本身少见性、症状非特异性、高异质性及病理判断复杂性的多重挑战，需临床与病理多学科合作共同应对。
提升MiNEN准确病理报告：
在异质性中寻找临床最佳决策
石素胜教授：
在epNEC的诸多诊断挑战中，MiNEN的诊断与治疗具有其独特性与复杂性，值得进一步深入探讨。MiNEN是一类由NEN与非神经内分泌肿瘤（如腺癌等）共同构成的混合性上皮肿瘤，在诊断和治疗层面具有高度复杂性与挑战性。自2000年以来，其命名与分类进行了多次更新：最初在WHO 2000分类中称为“混合性外分泌-内分泌肿瘤”，2010年版称为“混合腺神经内分泌癌（MANEC）” [6] ，但该定义仅涵盖胃肠道来源及腺癌成分。2016年提出MiNEN命名建议，并于2019年正式纳入WHO分类 [7] ，2022年进一步扩展至全身各部位 [1] 。
MiNEN的诊断需满足两个成分均为独立形态学与免疫组化可识别的肿瘤，且在胃肠道中，每一成分需占比≥30%。多数学者认为MiNEN是描述性诊断，因此病理报告应详尽列出每种成分的类型、比例及分级信息，以指导治疗 。通常而言，NEC成分主导的MiNEN预后更差，若含有高分化NET成分则侵袭性相对较低。转移性疾病中，建议对转移灶进行活检，以明确主导成分，进而优化治疗策略 [8] 。
关于“30%比例”标准是否科学，学界仍存争议。有研究认为低至10%~20%的神经内分泌成分亦可能对预后产生影响：与神经内分泌成分高于这些阈值的肿瘤相比，低于这些阈值的患者往往预后更好，尤其在腺癌中夹杂轻微神经内分泌成分者 [9] 。因此，2022年WHO虽保留30%阈值作为消化系统MiNEN的标准，但呼吁对小于30%混合比例的肿瘤开展更系统研究与分类报告 [1] 。
依荷芭丽·迟教授：
从流行病学来看，MiNEN并不少见，尤其在胃肠胰NEN（GEP-NEN）中。一项研究提示约40%的GEP-NEC存在非神经内分泌成分 [7] 。根据SEER数据库（1975–2016）分析，共报告718例MiNEN病例 [10] ，其中以胃和结肠多见，肠系膜小肠和阑尾较少。MiNEN的发生趋势与原发器官特异性肿瘤发生率具有一定的关联，提示两类成分间可能存在转化机制 [11] 。
生物学上，绝大部分的MiNEN肿瘤中神经内分泌成分往往为分化较差的NEC，与高侵袭性行为高度相关。患者常伴远处转移，尤其是肝、肺及远处淋巴结。研究发现，当Ki-67≥55%时，MiNEN与NEC的生存期（OS）无显著差异 [12] ，提示MiNEN与NEC的疾病预后具有相似性。
然而，MiNEN成分及比例的异质性为其个案的疾病预后判断及治疗选择带来一定的挑战。 由于目前尚无统一治疗指南，多学科讨论与个体化决策在临床实践中扮演着重要的角色。在治疗选择上，往往考虑针对MiNEN恶性程度更高的成分进行治疗方案的选择，若NEC成分为主，则多参考NEC治疗模式。因此这也要求病理科室对于MiNEN的准确报告 。
在基因组方面，不同部位的MiNEN呈现器官特异性突变，例如结肠MiNEN中常见APC/BRAF突变，胰腺MiNEN中则可见KRAS突变 [13] 。考虑MiNEN的组织异质性，活检样本可能无法全面反映全肿瘤成分，需结合临床表现综合判断治疗策略 [14] 。随着对MiNEN分子生物学特征的进一步探索，未来可能进一步推动MiNEN的精准治疗。
守住NET G3与NEC分界线：
厘清鉴别诊断的临床价值
依荷芭丽·迟教授：
除了MiNEN这种混合性肿瘤外，对于高级别神经内分泌瘤（NET G3）与NEC的区分也是epNEC诊疗中的关键问题之一，两者的诊断与治疗存在诸多不同之处。NET G3常起源于胰腺（33%~65%），75%~95%为无功能性肿瘤，确诊时伴转移率约为62%~80% [15] 。
与NEC相比，NET G3的Ki-67增殖指数通常为20%~50%，提示更慢进展与相对较佳预后 。有一项关于胃肠胰NEC和NET G3的生存的分析提示，NEC患者中位OS为5.0个月，而NET G3患者中位OS为31个月，差异显著 [16] 。另一项分析英国2004~2021年41例NET G3患者的研究中观察到，相较于接受依托泊苷-铂类方案的患者组，接受卡培他滨-替莫唑胺（CAP-TEM）治疗的患者组中位无进展生存期（PFS）更长（20.6个月 vs 2.4个月） [15] 。NORDIC NEC 2研究纳入117例NET G3患者，也发现使用铂类治疗等因素与OS及PFS下降显著相关 [17] 。这些结果凸显了区分NET G3与NEC对于临床决策的重要性。
石素胜教授：
站在病理诊断的维度，NET G3为高度增殖但形态分化良好的NET，需与分化差的NEC严格区分。2017年WHO分类首次定义胰腺NET G3，2019年推广至所有消化道NEN [18] 。 目前，NET G3与NEC的诊断需综合形态学、Ki-67增殖指数、基因突变及临床特征等。
在临床实践中，在小活检样本或细胞形态非典型时，NET G3与NEC的鉴别尤为困难，在诊断中也应更加谨慎 [19] 。ENETS 2025年年会公布了一项多中心研究，13位病理专家独立评估192例高级别GEP-NEN病理数字切片。在初步形态学结合免疫染色阶段，79% NET G3与58% NEC得到正确分类；结合Ki-67与p53/Rb1标记后，NEC诊断率提升至78%。最终，86%病例经病理会诊后分类明确，但仍有14%（27例）无法达成统一诊断。研究还指出，病理医师经验与诊断置信度密切相关 [20] 。这一结果反映了NET G3和NEC鉴别诊断的临床困境，也强调了各个维度指标对于正确诊断的重要性。对于难以判断的病例，加强病理与临床科室间讨论，结合临床情况进行综合判断有助于取得良好的治疗效果。
此外，图像识别技术在辅助病理诊断方面展现潜力。西班牙研究者已建立基于HE染色图像的AI辅助诊断模型，用于区分NET G3与NEC，有望提升诊断准确性，尤其在挑战性样本中 [21] 。未来，随着我们对NEN认知的加深以及AI图像识别模型的完善，将有希望进一步提升对于相关挑战性案例病理诊断的置信度。
结语
随着对各类epNEC研究的不断深入和临床诊疗经验的积累，诊断与治疗体系正日趋完善。无论是MiNEN这一复杂混合性肿瘤的界定与治疗策略，还是NET G3与NEC在病理与分子层面的精准区分，均突显出多学科协作与分子标志物识别在临床实践中的关键作用。未来，借助病理数字化、人工智能诊断辅助系统以及靶向与免疫治疗等新兴手段，有望进一步提升epNEC的早期识别率与个体化治疗水平。面对这一罕见但极具挑战性的疾病类型，唯有持续推动跨学科融合与临床科研协同发展，方能真正实现从“认识局限”迈向“精准治愈”的飞跃。
参考文献
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审批号：SC-CN-17835 有效期：7/10/2026
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