胸腺类癌和不典型类癌作为胸腺神经内分泌肿瘤（NENs）的重要亚型，因其独特的病理特征和临床表现，越来越受到临床关注。但也由于其相对罕见，临床上常被按照小细胞神经内分泌癌或胸腺癌进行诊治。本文为复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授对胸腺类癌和不典型类癌的病理学分类、临床表现、诊断方法以及治疗策略等内容进行详细梳理，并通过对多个具体病例的深入剖析，展示了这类疾病在临床实践中的多样性和复杂性，旨在为临床医生提供全面而深入的参考，帮助提高对胸腺类癌和不典型类癌的认识和诊疗水平，优化患者的治疗效果和预后。
胸腺神经内分泌肿瘤概述
胸腺NENs在神经内分泌肿瘤这个大家族中，属于较为小众的肿瘤类型。从起源部位来看，它属于前纵隔的胸腺来源肿瘤。在临床上，胸腺NENs可分为非功能性和功能性两类，90%的胸腺NENs为非功能性，而功能性肿瘤占比不足10%，最常见的类型是分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）并引起库欣综合征的肿瘤。另外一小部分胸腺NENs与遗传相关，最常见的是多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）。在病理学上，胸腺来源的NENs分为高分化的瘤（NET）和低分化的癌（NEC），其中，高分化的NET，根据增殖活性及坏死等差异，分为类癌和不典型类癌。
胸腺NENs于1972年由两位病理学家Rosai和Higa首次发现。根据美国SEER数据库的数据，亚太人群的发病率似乎高于高加索人群，且在亚太人群中，不典型类癌是最常见的病理类型。该肿瘤较为罕见，约占所有纵隔肿瘤的2%，占所有胸腺肿瘤的5%，其好发于20至40岁的男性。
病理学分类与特点
根据2021年WHO发布的胸部肿瘤病理诊断标准，胸腺NENs总体上分为分化好的典型类癌和不典型类癌，以及分化差的大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌。在胸腺这一特定部位，不典型类癌是最好发的病理类型，占比超过半数，其次是典型类癌，约占20%；而大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌则较为罕见。因此，当病理报告提示为胸腺来源的神经内分泌“癌”时，需谨慎对待，建议进行病理会诊以确认诊断的准确性。
在2022年WHO发布的上皮来源NENs统一病理分类框架下，胸腺的典型类癌大致相当于胃肠胰（GEP）-NET的G1级，不典型类癌相当于G2级，而伴有高核分裂或高Ki-67指数的类癌则相当于GEP-NET的G3级。这框架有助于临床医生准确理解病理报告，避免治疗方向的偏差。
根据复旦大学附属肿瘤医院胸部NENs单中心数据显示，从2021年7月1日至2025年4月30日，我院多学科团队共诊治了953例胸部NENs，约占所有NENs病例的11.8%（953/8052）。其中，胸腺NENs共373例，以NET为主（333例，占比89.3%），分化差的神经内分泌癌极为少见。然而，一个值得高度警惕的现象是，在这些患者中，高达44.1%的病例在初诊时被外院误诊为小细胞神经内分泌癌或胸腺癌进行治疗，导致整体治疗方向从一开始就出现了偏差。
临床表现与诊断
临床表现
胸腺类癌/不典型类癌具有独特的临床特点。胸腺NET好发于男性，20-40岁为高发年龄段。部分胸腺类癌、非典型类癌是MEN-1相关肿瘤，约19%～25%胸腺NET患者存在MEN1基因胚系突变，因此，建议常规进行MEN1基因的遗传筛查。在功能性与非功能性特征方面，绝大多数胸腺NET属于非功能性肿瘤，其主要临床表现为肿瘤于胸前纵隔部位引发的压迫症状，或上腔静脉压迫综合征等非激素相关症状。相较之下，功能性肿瘤极为罕见。在胸腺不典型类癌中，其功能性综合征以库欣综合征最为常见，仅极少部分表现为类癌综合征。
此外，胸腺NET的转移方式与GEP-NET存在明显差异。一般而言，该肿瘤较易发生局部侵犯，累及胸部大血管，同时可出现心包转移，甚至心肌转移；远处转移方面，最常见的转移部位为淋巴结转移和骨转移，其中骨转移大多呈现成骨与破骨的混合性转移特征。与GEP-NET不同的是，胸腺NET发生肝转移的情况少见。另一个特点是，胸腺不典型类癌中，大部分肿瘤不表达生长抑素受体，这与GEP-NET中80%以上表达生长抑素受体的情况不同。根据复旦大学附属肿瘤医院相关数据，胸腺NET肿瘤生长抑素受体的表达率仅为30%～40%，这种低表达率限制了后续诸多治疗方案的选择。
以下为我们团队既往对51例胸腺NET临床病理特征的研究，结果与前述临床表现高度吻合。研究显示，约82%的患者为男性；在功能性方面，具备激素分泌功能的患者占比为13.8%，11.8%的患者患有库欣综合征，仅1例患者患有类癌综合征。在诊断时，肿瘤平均大小达7cm。由此可见，胸腺NET通常呈隐匿性生长，被发现时往往已体积较大。此外，在该研究队列中，与MEN-1相关的病例占比约为7.8%，不典型类癌的占比为86.3%。半数以上患者在确诊时已处于4期，出现远处转移，最常见的转移部位为淋巴结和骨骼。
生物标志物
胸腺NET的生物标志物与肺NET极为相似。通用的血清标志物包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（proGRP）等。对于ACTH瘤，ACTH以及血尿皮质醇可作为库欣综合征的标志物；若考虑为类癌综合征，则需检测尿5-HIAA；若怀疑与MEN-1相关，需对垂体、甲状旁腺、胰十二指肠等进行一系列激素标志物检测，同时开展MEN1基因的胚系突变检测。
影像学检查
影像学检查强调多种手段的综合运用。常规影像学检查包括增强CT和MRI；功能影像学检查如生长抑素受体PET-CT和FDG PET-CT，分别反映肿瘤的生长抑素受体表达情况和糖代谢情况。此外，针对与MEN-1相关的肿瘤，还需进行垂体、甲状旁腺等部位的影像学检查，以及脑转移和骨转移的相关检查。
下图是胸腺NET较为典型的影像学表现。肿瘤基本发生于前纵隔，确诊时肿瘤大小多在7～8cm，体积较大，会对周围器官和血管造成多种压迫，如压迫气管、压迫上腔静脉并压缩右肺等情况。此外，还存在因心包侵犯而导致心包积液的表现。其骨转移的特征为多发的、兼具成骨与破骨表现的混合性骨转移。在功能影像学检查方面，在生长抑素受体PET-CT上，肿瘤往往摄取较弱，而在FDG PET-CT上，部分肿瘤可表现为FDG高摄取。
然而，前纵隔并非仅会发生NET，胸腺瘤、纤维粘液肉瘤、淋巴瘤等其他肿瘤也可在前纵隔出现，从常规影像学角度很难将这些肿瘤与胸腺NET相鉴别，甚至部分肿瘤也会表达生长抑素受体，即便对其进行生长抑素受体的PET-CT扫描，结果也呈阳性，这使得临床鉴别工作较为困难。因此，在此种情况下，病理活检是诊断的金标准。
分期与诊断流程
目前，胸腺NET采用2024年最新发布的AJCC第九版TNM分期系统进行分期。在2025版中国抗癌协会（CACA）神经内分泌肿瘤诊治指南中已经采纳了这一最新的分期体系，以便于临床应用。
诊断
对于胸腺NET的诊断，应遵循以下步骤：首先，从临床表现层面进行探查，需关注功能性与非功能性胸腺NET的不同临床表现。值得注意的是，部分胸腺NET会经历从最初无激素分泌的无功能性状态，逐渐转变为有激素分泌的功能性肿瘤的过程。在此转变过程中，患者的临床表现会发生改变，因此需要密切留意这些变化，以确保在每个阶段都能及时明确诊断。其次，血清标志物有助于提示诊断并确定激素分泌状态。综合影像学检查，可实现准确的定位与分析，而病理诊断则是确诊的金标准。同时，需注意排查MEN-1相关遗传背景。
治疗原则
在治疗原则方面，胸腺类癌和不典型类癌的高级别临床研究证据较为有限，因此，临床上的治疗在很大程度上借鉴了GEP-NET的治疗经验。外科治疗的手术原则较为积极，即具备手术指征时应及时进行手术，但手术方式倾向于保守，尽可能实施保留功能的手术。药物治疗需兼顾抑制激素分泌和抗肿瘤增殖两个方面。由于胸腺类癌和不典型类癌在临床上较为罕见，目前在国内常被误诊为小细胞神经内分泌癌或胸腺癌进行治疗，导致治疗方向一开始就出现偏差，需要特别警惕。
对于可切除的胸腺类癌与不典型类癌的治疗
针对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期可切除的局限性肿瘤，应尽可能实施根治性外科切除，并在术后进行随访。目前，各大指南均不推荐术后辅助治疗。然而，若患者手术切缘阳性或切除不彻底，可选择随访、放疗或化疗。鉴于缺乏确凿证据，这些治疗选择需进行个体化考量。因此，未来亟需更多、前瞻性的临床数据，以辅助临床决策。此外，对于肿瘤体积较大且伴有肿瘤压迫症状的患者，可考虑实施姑息性减瘤治疗。目前许多胸外科医生在面对体积较大的胸腺NET时，往往不再考虑减瘤治疗。实际上，如同胃肠胰NET的减瘤治疗，在胸部实施姑息性减瘤治疗同样具有重要的临床意义，但其中也涉及诸多个体化考量因素。
对于不可切除胸腺类癌与不典型类癌的抗分泌治疗
若为不可切除的胸腺类癌或不典型类癌，在抗分泌治疗方面，若肿瘤具备激素分泌功能，且生长抑素受体表达呈阳性，首选生长抑素类似物（SSAs）奥曲肽或兰瑞肽进行抗分泌治疗；疾病进展后，可选择肽受体放射性核素治疗（PRRT）。对于异位ACTH瘤导致的库欣综合征，需使用肾上腺阻断剂，如美替拉酮、米非司酮、米托坦等。若治疗效果不佳，则需考虑双侧肾上腺切除术。若为难治性胸腺类癌综合征，可在SSA治疗的基础上联合干扰素，或采用新药特罗司他乙酯治疗。
对于不可切除胸腺类癌与不典型类癌的抗增殖治疗
不可切除的胸腺类癌与不典型类癌的抗增殖治疗原则为：若生长抑素受体表达呈阳性，仍可采用SSAs或PRRT进行抗肿瘤生长治疗。但由于胸腺类癌、不典型类癌的生长抑素受体表达率低，临床上能够接受生长抑素类似物或PRRT治疗的患者数量有限。
若肿瘤在SSAs治疗后出现进展，或根本不表达生长抑素受体，可采用依维莫司或索凡替尼等靶向药物进行治疗。此外，对于高负荷且进展迅速的不典型类癌，可应用细胞毒化疗药物，如替莫唑胺联合卡培他滨，甚至可尝试采用EP或EC方案进行治疗。
对于局部进展但无远处转移的病变，可尝试放疗；脑转移或骨转移也可行姑息放疗。然而，不典型类癌总体对放疗敏感度欠佳，放疗很大程度上是基于止痛等目的的姑息性对症治疗。
尽管胸腺NET发生肝转移的情况较为少见，但一旦出现肝转移，针对肝转移的一系列局部治疗手段，如消融、TACE等，仍可用于其肝转移的姑息性减瘤治疗。
临床研究证据
目前，胸腺NET的临床研究证据较为匮乏，多在一些大型临床研究中纳入小部分病例。以下介绍一项关于帕瑞肽单药、依维莫司单药及二者联合对肺和胸腺NET抗肿瘤疗效的Ⅱ期前瞻性临床LUNA研究。该研究中纳入的胸腺NET仅8例，单药组及联合治疗组的中位PFS分别为8.51个月、12.48个月和16.53个月。因此，对于生长抑素受体表达阳性的胸腺NET，可尝试使用SSAs进行治疗。然而该联合治疗组似乎未报道其相较于单药组在PFS延长方面的p值，其p值可能未达统计学显著水平，故临床上通常不推荐采用联合用药方案。
下图为索凡替尼Ⅲ期随机对照临床试验中非胰腺队列的研究结果。在该非胰腺队列中，共纳入胸腺NET患者25例。总体来看，其PFS时长为7.4个月，ORR为8%。该研究未针对胸腺NET进行单独分析。
复旦大学附属肿瘤医院在索凡替尼治疗胸腺类癌/不典型类癌方面积累了丰富的数据，102例样本量对于胸腺类癌研究而言颇具规模。研究人员将索凡替尼治疗胸腺类癌的数据单独提取并分析，结果显示，胸腺类癌患者30例，不典型类癌患者72例。索凡替尼总体治疗的PFS为10个月，ORR为5.6%，此数据表明索凡替尼在胸腺类癌治疗中具有一定疗效。
进一步细分发现，由于胸腺NET生长抑素受体表达率较低，相当一部分患者将索凡替尼作为一线治疗方案。一线治疗的PFS更长，可达12个月；即便用于二线、三线治疗，患者的PFS也在7-9个月。因此，索凡替尼这类抗血管生成靶向药物，对于生长抑素受体表达极低、治疗选择有限的胸腺NET似乎展现出比其他非胰腺部位NET更为显著的疗效。
下图为最近发表的一项卡博替尼非胰腺队列Ⅲ期临床试验结果。在非胰腺NET中，卡博替尼的中位PFS为8.4个月，ORR约为5%，与索凡替尼非胰腺队列的数据较为相似。不过，在该卡博替尼研究中，纳入的胸腺NET病例较少，仅纳入10例，因此未单独针对胸腺部位进行亚组分析。
此外，卡培他滨联合替莫唑胺（Captem）方案在临床应用也较为广泛，但其在胸腺类癌/不典型类癌的应用也缺乏前瞻性数据支持。中山大学附属第一医院团队于2024年发表了一项关于38例胸腺不典型类癌采用CAPTEM方案治疗的回顾性研究。结果显示，CAPTEM方案治疗胸腺不典型类癌的中位PFS为13个月，ORR为15.8%。
复旦大学附属肿瘤医院开展的一项研究对象为84例具备完整随访信息的病例，目前该数据尚未发表。扩大样本量分析后发现，CAPTEM方案应用于胸腺类癌/不典型类癌，其PFS达13个月，此结果与中山大学附属第一医院相关数据基本相近。总体ORR为8.3%，略低于中山大学附属第一医院数据，但该结果可能更贴合临床真实世界的治疗效果，此为CAPTEM方案针对胸腺类癌/不典型类癌的治疗效果。对比CAPTEM方案与索凡替尼，这两类药物是当前胸腺类癌及不典型类癌治疗中应用最为广泛的药物。二者的PFS相近，约为一年，ORR大致在5%～8%，整体疗效数据较为近似。
PRRT疗法适用于分化良好、生长抑素受体呈强阳性表达的类癌及不典型类癌。然而，由于胸腺不典型类癌生长抑素受体总体表达水平较低，使得有机会接受PRRT治疗的胸腺NET患者数量较为有限。
免疫治疗亦是NENs治疗领域的重要研究方向。NENs总体上属于免疫“冷”肿瘤，其PD-L1表达水平较低，肿瘤相关CD8+淋巴细胞浸润程度亦低，初诊时肿瘤负荷不高，微卫星多为稳定状态，故而总体归类为免疫“冷”肿瘤。
我们团队曾针对胸腺NET免疫微环境开展研究。研究发现，胸腺NET的免疫微环境具有一定特征：胸腺NET为PD-L1表达阳性且肿瘤相关淋巴细胞高浸润型（Type Ⅰ）或PD-L1表达阴性但肿瘤相关淋巴细胞高浸润型（Type IV）占比较高，这两类均为对免疫治疗有潜在敏感性的免疫亚型。基于此，对于符合这两个亚型特征的胸腺神经内分泌肿瘤，后续可尝试开展免疫治疗。
指南推荐
下图为中国抗癌协会（CACA）2025版NENs诊疗指南中胸腺类癌/不典型类癌的诊治流程图。该流程图综合考虑控制激素相关症状或综合征以及控制肿瘤生长等因素，对现有药物及其推荐方案进行系统梳理，为临床实践提供参考，以避免临床决策初期出现偏差。
病例分享
病例一：胸腺巨大不典型类癌且伴有右侧肾上腺转移
这是一例患有胸腺巨大不典型类癌的患者，初诊时已出现右侧肾上腺转移。针对此患者，采用CAPTEM方案进行12个疗程化疗，化疗后肿瘤缩小，遂对原发肿瘤实施手术切除。术后可见切除的肿瘤直径超过20cm，体积巨大，右肺受肿瘤压迫，几乎无正常肺组织。术后，对患者胸部进行了辅助放疗，并对右侧肾上腺转移肿瘤开展了立体定向放疗。经上述治疗，该患者在长期随访中实现了肿瘤稳定缓解。
病例二：胸腺不典型类癌
这例患者诊断为胸腺不典型类癌。初始在外院按照EP方案进行化疗。鉴于该患者肿瘤生长抑素受体表达呈阳性，先后采用兰瑞肽和CAPTEM方案进行治疗，但化疗后肿瘤出现进展，遂换用索凡替尼进行治疗。使用索凡替尼治疗两个周期后，患者达到部分缓解（PR），治疗效果明显。该患者使用索凡替尼的PFS达17个月。由此可见，索凡替尼这类抗血管生成靶向药物在胸腺不典型类癌的治疗中具有独特优势。
病例三：胸腺不典型类癌伴大量心包积液
这例患者诊断为胸腺不典型类癌，初诊时表现为大量心包积液压迫症状。术前SPECT检查显示，肿瘤生长抑素受体基本不表达，增强CT可清晰显示肿瘤状况。患者接受了姑息性减瘤手术，有效解除了心包压迫症状，术后长期使用索凡替尼维持治疗，病情稳定。
病例四：胸腺异位ACTH瘤并肝、淋巴结多发转移（T1N1M1,Ⅳ期）库欣综合征
患者诊断为胸腺异位ACTH，胸腺原发病灶生长激素受体低表达，糖代谢较为活跃。尽管原发病灶较小，但患者初诊时已出现弥漫性肝转移，并合并严重的库欣综合征。患者因并发严重肺部感染进入ICU抢救。通过抗感染、使用美替拉酮抑制皮质醇，并联合CAPTEM化疗（PFS 10个月）及肝脏TAE介入治疗减瘤，CAPTEM化疗进展后换用索凡替尼（PFS 6个月），目前疗效评价为基本稳定（SD），皮质醇接近正常，库欣综合征相关症状得以控制。
病例五：复发性胸腺不典型类癌伴多发淋巴结转移
患者为年轻男性，2014年发现前上纵隔占位，先后接受两次手术切除。第二次手术后，外院采用紫杉醇加顺铂化疗，随后出现颈部淋巴结转移。进行了全身PET-CT双扫描，结果显示多发淋巴结转移，糖代谢活跃且生长抑素受体表达呈阳性。患者接受CAPTEM方案化疗12个疗程后，肿瘤病情稳定。经检测发现肿瘤CD8+T细胞弥漫浸润，PD-1高表达。给予特瑞普利单抗单药治疗后，肿瘤迅速、显著缩小，且患者对免疫治疗耐受性良好，在两年的免疫治疗期间未出现免疫相关不良反应，随后进入停药随访阶段，停药时间接近两年。该患者是团队在早期胸腺NET免疫微环境研究中首个获益的病例，提示可从免疫“冷”肿瘤中筛选出免疫“热”肿瘤进行针对性治疗。
病例六：纵隔不典型类癌
患者同时发现纵隔不典型类癌和胰腺NET，PET-CT双扫描显示二者为非同源性肿瘤。基因检测证实为遗传性MEN-1综合征。采用CAPTEM方案和长效奥曲肽分别对胸腺和胰腺肿瘤进行治疗，共进行12个疗程。治疗12个月后，肿瘤病情稳定，随后进入停药随访阶段。
总结与展望
胸腺神经内分泌肿瘤的治疗仍面临诸多挑战。未来需要在更精准的病理及分子分型上指导治疗。根治术后是否需要辅助治疗、哪些患者能从中获益，以及姑息性减瘤手术的价值和适用范围等问题，均亟待更多前瞻性临床数据来解答。由于胸腺NET生长抑素受体表达率较低，极大地限制了SSA和PRRT的应用，导致药物选择有限，且总体疗效较GEP-NET欠佳。因此，加强多学科团队的紧密合作，是提升胸腺NET诊疗水平的关键。
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