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HR+/HER2-转移性乳腺癌患者经CDK4/6抑制剂治疗进展后的二线治疗决策

07月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中雌激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型约占70%。尽管早期乳腺癌的诊断与治疗已取得显著进展，转移性乳腺癌仍是临床面临的严峻挑战之一。对于晚期患者，标准一线治疗方案为内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i），如阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利等。然而，当患者接受CDK4/6i治疗后出现疾病进展时，如何选择最佳的后续全身治疗方案尚无明确标准，成为临床实践中的一大难题。

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临床实践的认知偏差与决策困境

临床试验数据显示，37%-83%的进展患者选择后续ET，32%-76%选择化疗，1.5%-38%继续使用CDK4/6i，而真实世界数据中化疗的使用率更高。这种差异源于对进展后内分泌敏感性丧失的过度担忧，忽视了国际指南的核心推荐——在无内脏危象（VC）或内分泌敏感性丧失的情况下，应优先选择至少两线基于内分泌的治疗。
然而，这种选择偏差带来双重风险：一方面，过早使用化疗药物可能在未证实临床获益的情况下增加毒性反应，降低患者生活质量；另一方面，忽视分子层面的耐药机制，单纯依赖临床治疗经验选择方案，可能错失精准靶向治疗的时机。因此，如何基于患者的临床特点与分子特征制定个性化治疗方案，成为突破当前困境的关键。

图1 一线CDK4/6i治疗进展后选择治疗方案的临床特点与分子特征

临床特点对治疗选择的影响

首先，肿瘤负荷与侵袭性是核心因素。低负荷、疾病惰性的患者更适合继续ET，可在控制疾病的同时维持患者生活质量，而高负荷、疾病快速进展（如多器官转移）的患者可能需要联合靶向药物或转向化疗、抗体偶联（ADC）药物等更积极的方案，以快速控制肿瘤进展。其次，VC是HR+/HER2-转移性乳腺癌预后不良的标志（中位总生存期[mOS]8.1-18个月），此类患者常因疾病快速进展而导致严重的器官功能障碍（如胆红素>1.5倍正常值、难以缓解的呼吸困难），治疗时应优先选择联合化疗以迅速控制器官功能恶化。对于不适合高强度化疗的患者，可考虑ADC药物，但需密切监测疗效，确保4-8周内评估疾病控制情况。同时，患者既往对CDK4/6i联合ET的应答特征也至关重要，长期应答者更可能从后续ET中获益，而快速进展者（如应答持续时间较短）往往对ET敏感性降低，可能需要转向靶向治疗或化疗。临床治疗前需详细评估患者对一线CDK4/6i联合ET的应答持续时间，以此分层选择后续方案。此外，合并症与患者偏好也需被纳入考量，高龄、多合并症患者对治疗毒性更敏感，应使用低毒的ET方案（如氟维司群单药或联合依维莫司）；而年轻、体能状态良好者可能倾向积极治疗，以延长无进展生存期（PFS）。这些临床特征相互交织，共同构成治疗决策的基础。

不同分子特征患者的二线治疗策略

1. 无明确可靶向突变患者的治疗选择

对于无明确可靶向突变的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，治疗决策主要依赖临床特点。内分泌治疗仍是重要选择：氟维司群单药适用于病情进展缓慢且侵袭性较弱的患者，中位无进展生存期（mPFS）为1.9-4.8个月，耐受性良好但疗效有限；依维莫司联合方案（如依维莫司+依西美坦）在BOLERO-2试验中显示，CDK4/6i进展人群的mPFS为6.9个月，显著优于依西美坦单药（2.8个月）。近期一项前瞻性研究显示依维莫司+氟维司群的mPFS达6.8个月，mOS达38.2个月，且结果与既往CDK4/6i使用时长无关。CDK4/6i持续治疗获益的现有证据不一致：MAINTAIN试验显示瑞波西利+氟维司群的mPFS（5.29个月）优于单药（2.76个月）；postMONARCH试验中阿贝西利+氟维司群的mPFS（6.0个月）优于单药（5.3个月），但PACE和PALMIRA试验显示哌柏西利+氟维司群无显著获益。尽管在疾病进展后继续使用CDK4/6i的获益仍存在争议，但现有证据表明，换用另一种CDK4/6i可能带来更好的疗效。此外，标准化疗在该人群中疗效数据有限，而ADC药物虽显示抗肿瘤活性，但需关注血液学和肝毒性等副作用。因此，CDK4/6i可能更适用于疾病进展缓慢者；化疗或ADC应谨慎用于高负荷、快速进展的患者。

2. ESR1突变患者的治疗策略

ESR1突变是获得性内分泌耐药的关键机制，导致雌激素受体持续激活，在芳香化酶抑制剂（AI）治疗后的晚期患者中发生率达20%-40%。口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）是主要治疗选择：EMERALD试验显示，elacestrant在CDK4/6i进展患者中的mPFS为3.8个月，显著优于标准内分泌治疗（1.9个月），其中ESR1突变患者的12个月PFS率达26.8%（vs 8.2%）；SERENA-2试验中，camizestrant 75 mg和150 mg组的mPFS分别为7.2和7.7个月，均优于氟维司群单药（3.7个月）；EMBER-3试验显示，imlunestrant单药在ESR1突变患者中的mPFS为5.5个月，联合阿贝西利可延长至9.4个月（HR=0.57）。此外，依维莫司+氟维司群在CDK4/6i进展患者中疗效稳定，不受ESR1突变状态影响，因此被ESMO指南推荐为elacestrant的替代方案。CDK4/6i持续治疗获益的现有证据不一致，瑞波西利+氟维司群在MAINTAIN试验中对ESR1突变患者未显示优势，而阿贝西利+氟维司群在postMONARCH试验中有获益（HR=0.79），无论ESR1是否突变。动态监测ctDNA（如PADA-1试验）可早期发现突变并调整方案（如从AI+哌柏西利切换为氟维司群+哌柏西利），延长疾病控制时间。

3. PI3K/AKT/PTEN通路异常患者的治疗

约50%的HR+/HER2-转移性乳腺癌存在PI3K/AKT/mTOR通路激活，与内分泌治疗耐药和不良预后相关，主要驱动因素包括PIK3CA突变（40%）、AKT1激活突变（1%-4%）和PTEN缺失（12%-15%）。PI3K抑制剂中，alpelisib在SOLAR-1试验中显示，联合氟维司群在PIK3CA突变患者中的mPFS为11.0个月（vs安慰剂组5.7个月）；BYLieve试验显示，CDK4/6i进展患者的mPFS为8.0个月。AKT抑制剂卡匹色替在CAPItello-291试验中，联合氟维司群在PI3K/AKT/PTEN异常患者总体中的mPFS为7.2个月（vs单药3.6个月），CDK4/6i进展患者仍维持获益（HR=0.62），且高血糖发生率仅2.3%，更适合糖尿病或血糖异常患者。此外，INAVO121试验正在比较PI3Kα抑制剂伊那利塞与alpelisib联合氟维司群的疗效，有望提供新选择。

4. 合并多重突变患者的治疗策略

肿瘤进展中常出现多重突变共存，约10%-15%的患者存在ESR1与PIK3CA共突变，此类共突变与氟维司群治疗患者的不良生存结局相关。EMERALD试验显示，ESR1+PIK3CA共突变患者接受elacestrant单药治疗的mPFS为5.5个月，显著优于标准内分泌治疗（1.9个月）；BYLieve试验显示，alpelisib+氟维司群在ESR1+PIK3CA共突变患者中的mPFS为5.5个月；目前尚无卡匹色替+氟维司群在该人群中的数据。在没有相关对照研究的情况下，治疗时应参考既往临床结果，例如既往CDK4/6i暴露时间、患者状态、疾病负荷和可用治疗的毒性等。

5. BRCA1/2或PALB2突变患者的治疗

约3%-10%的HR+乳腺癌患者携带胚系BRCA1/2突变，0.6%-3%携带PALB2突变，此类患者更年轻、侵袭性更高，对DNA损伤药物和PARP抑制剂（PARPi）敏感。OlympiAD和EMBRACA试验显示，奥拉帕利和他拉唑帕利单药的PFS显著优于化疗，且不影响OS。尽管两项试验未纳入CDK4/6i进展患者，国际指南仍推荐奥拉帕利和他拉唑帕利作为CDK4/6i进展的胚系BRCA1/2突变患者的选择。此外，回顾性数据提示BRCA1/2突变与CDK4/6i疗效存在潜在的负相关，需更早考虑PARPi或化疗。

特殊人群治疗

1. 一线内分泌治疗耐药患者的治疗

内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药，此类患者的传统治疗以单药化疗为主，如蒽环类、紫杉类、卡培他滨等。近年来，ADC药物展现出更优活性。Tropion-Breast01试验显示，德达博妥单抗在内分泌治疗抵抗患者中的mPFS显著优于化疗；德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗也在类似人群中证实了优于化疗的疗效，但其血液学、肝毒性等副作用需关注。

2. 辅助CDK4/6i进展患者的治疗

随着阿贝西利（monarchE试验）和瑞波西利（NATALEE试验）在高危HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的应用，辅助治疗后复发患者的管理成为新挑战。然而，此类患者在最近的postMONARCH和INAVO121临床试验中占比不足2%，数据有限。尽管缺乏明确的证据，但辅助CDK4/6i进展患者可能仍保留一定程度的内分泌治疗敏感性。辅助CDK4/6i进展患者应个体化评估，低负荷复发且无病间隔期长的患者可尝试内分泌治疗联合靶向药物（如SERDs、mTOR抑制剂），高负荷或快速复发患者可考虑化疗或ADC，治疗前建议通过基因组检测明确突变状态，避免盲目延续辅助治疗方案。

结论与展望

HR+/HER2-转移性乳腺癌在CDK4/6i进展后的治疗需综合临床与基因组检测结果，实施个性化策略：临床层面，应重点评估肿瘤负荷、进展速度、既往CDK4/6i治疗应答持续时间、是否存在VC及患者合并症，优先推荐至少两线基于内分泌的治疗；对于快速进展、内分泌耐药或内脏危象患者，建议使用化疗或ADC药物。分子层面，基因组检测是精准治疗的基础，ESR1突变患者可选择口服SERDs（如elacestrant），PI3K/AKT/PTEN通路异常患者可采用PI3K抑制剂（如alpelisib）或AKT抑制剂（如卡匹色替），BRCA1/2或PALB2突变患者推荐PARPi，多重突变患者需优先覆盖主要驱动突变并结合临床因素选择方案。

未来研究应聚焦于动态基因组监测（如ctDNA）在治疗调整中的应用，以优化干预时机；同时需探索多重突变患者的联合治疗策略，以及辅助CDK4/6i进展后的最佳治疗方案，进一步完善个体化治疗框架，最终改善患者健康与生存质量。

参考文献

Buonaiuto R, Botticelli A, Criscitiello C, et al. Key decision factors in second-line therapy: Expert insights on HR+/HER2-metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitor progression. Cancer Treat Rev. 2025;138:102972. doi: 10.1016/j.ctrv.2025.102972.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon