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【2025 ICML TOPTALK】Stefano Luminari教授：双特异性抗体革新滤泡性淋巴瘤一线治疗格局

07月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第18届国际恶性淋巴瘤会议（18-ICML）于2025年6月17日~21日在瑞士卢加诺（Lugano, Switzerland）盛大启幕。本次会议聚集了来自世界各地的血液肿瘤学精英，为参会者打造了一个无与伦比的学术交流平台，旨在促进全球血液肿瘤研究的深入发展与临床实践的革新。

会议期间，【肿瘤资讯】非常荣幸地邀请到了来自意大利摩德纳和勒佐艾米利亚大学的Stefano Luminari教授，就EPCORE NHL-2研究中，将T细胞衔接（T-cell engaging，TCE）双特异性抗体引入滤泡性淋巴瘤（FL）一线治疗的策略与前景进行了深度解读。

Stefano Luminari

教授

副教授、医学肿瘤学、莫德纳和勒佐艾米利亚大学
AUSL IRCCS 血液科“肿瘤血液学临床研究”单元负责人
Fondazione Italiana Linfomi ( FIL )“惰性淋巴瘤”委员会主席（2019年至今）
国际结外淋巴瘤研究小组（ IELSG ）欧洲社区的法律代表（2020年至今）
《Blood 》意大利版副主编（2019年至今）
研究主题包括惰性淋巴瘤，特别是滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤（主要是老年患者）以及FDG-PET 在淋巴瘤中的应用。他共同撰写了多项研究，旨在探讨临床和生物标志物的预后作用。他最重要和最新的手稿是随机FOLL05 试验的长期更新（Luminari 等，JCO 2018）和边缘区淋巴瘤中POD24 的评估（Luminari 等，Blood 2019）。值得注意的是，他在滤泡性淋巴瘤分期（Luminari 等，Ann Oncol 2013）和诱导治疗后重新分期评估中的FDG-PET 研究中的贡献（Luminari 等，Ann Oncol 2014，Trotman J 等，Lancet Hematol 2014），以及在PET 与微小残留病整合用于反应评估中的贡献（Luminari Haematologia 2015）

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双特异性抗体挑战一线治疗：基于现有疗法局限与后线卓越疗效的坚实逻辑

Stefano Luminari教授：将双特异性抗体与常规一线疗法进行对比的理论依据非常充分，并且得到了我们迄今为止从常规化学免疫疗法中获得的数据的有力支持。根据现行指南，我们为初治滤泡性淋巴瘤患者推荐的化学免疫疗法（如R-CHOP或BR方案）虽然在大部分患者中具有显著的初始活性，但我们必须清醒地认识到其固有的局限性。

首先，这些方案无法根除疾病，滤泡性淋巴瘤在目前仍是一种无法治愈的疾病，患者几乎不可避免地会经历反复复发。
其次，一个关键的未满足需求是“24个月内疾病进展（POD24）”的患者群体，这部分患者约占20%，他们预后极差，后续生存期显著缩短。此外，化疗本身带来的急性和长期毒性，如骨髓抑制、神经毒性以及继发性肿瘤风险，也限制了其长期应用和患者的生活质量。

与此形成鲜明对比的是，双特异性抗体在复发/难治性（R/R）环境中展现出的革命性潜力。无论是单药使用，还是与其他药物（如免疫调节剂来那度胺）联合，这类TCE疗法都显示出强大的抗肿瘤活性，带来了非常高且持久的缓解率。例如，Epcoritamab联合R²（利妥昔单抗+来那度胺）以及莫妥珠单抗联合来那度胺等方案，在经过多线治疗的患者中，完全缓解（CR）率依然令人印象深刻。

因此，双特异性抗体在后线治疗中已证实的、前景广阔的“无化疗”高效治疗模式，与当前一线化学免疫疗法存在的疗效瓶颈和毒性负担，共同构成了强有力的理论基础。这促使我们必须去设计并开展精心设计的随机对照试验，旨在挑战甚至颠覆现有的一线治疗标准。在此背景下，以双特异性抗体为基础的联合疗法，为革新滤泡性淋巴瘤的一线治疗、追求“功能性治愈”提供了一个极具希望的机遇。

转化研究洞见：精准识别获益人群，攻克耐药机制

Stefano Luminari教授：尽管双特异性抗体等新疗法的临床疗效已得到证实，但我们对其作用机制、特别是原发性和继发性耐药机制的理解仍显不足。我们尚不完全清楚哪些患者特征能够预测其将从这些新疗法中获益最大。因此，我认为任何转化医学研究的核心任务，都应该是深化我们对患者肿瘤生物学特征的理解，从而能够精准筛选患者，实现个体化治疗。

这需要我们从多个维度入手。首先，要深入探索耐药机制。以CD20靶抗原的丢失为例，这被认为是导致治疗失败的原因之一，但并非唯一原因。T细胞功能状态（如耗竭）、肿瘤微环境中免疫抑制细胞的浸润、乃至肿瘤细胞内在信号通路的改变，都可能影响疗效。我们需要通过多组学技术（基因组学、转录组学、蛋白质组学）来系统性地描绘耐药图谱。

其次，是开发可靠的预测性生物标志物。我们迫切需要找到能够预测疗效和毒性的“biomarker”。例如，基线时肿瘤微环境中的T细胞数量和质量，或者特定的基因突-谱，是否能预测患者对双特异性抗体的反应强度？能否通过动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）来更早地预警耐药的发生？这些问题的解答将直接指导临床实践。

最后，转化研究还应为优化联合治疗策略提供依据。我们不仅要知道双抗有效，更要知道它与谁“搭档”效果最好。理解不同药物作用机制的协同或拮抗作用，将帮助我们设计出更合理、更高效的“1+1>2”的联合方案。

临床应用前景：长期疗效与安全性的平衡是决定性因素

Stefano Luminari教授：我们正迈入一个由TCE疗法、CAR-T等新型制剂定义的新时代。这些疗法的数据随访时间尚短，且大多应用于经过多线治疗的、身体状况较差的患者群体。因此，在将其推向一线治疗时，对其长期安全性的评估必须慎之又慎。

对于TCE双特异性抗体，我们已经认识到其独特的安全性特征，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。虽然大部分为低级别且可控，但仍需警惕。更重要的是，其潜在的长期影响，尤其是免疫抑制及随之增加的感染风险。我们需要识别出能够预测患者发生更严重免疫抑制和更高感染风险的因素，并制定有效的预防和管理策略。

当然，我们有理由相信，将这些高效疗法前移至一线或更早线使用时，毒性风险可能会降低，因为届时我们治疗的将是未经多线化疗、免疫功能相对完好的患者。尽管如此，对患者的严密监控依然至关重要。我们最终的目标是希望这些新疗法能为患者带来持久的深度缓解，让患者能够长期“无病生存”。

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

07月14日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

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