首页 > 文章详情

【2025 EHA TOPTALK】Jesus San Miguel教授：多发性骨髓瘤CAR-T治疗的未来——前移策略与多靶点联合

07月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会在“艺术之都”意大利米兰隆重举行。此次大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与学者，旨在共同探讨血液系统疾病的前沿进展和临床实践成果。

会议期间，【肿瘤资讯】非常荣幸地邀请到了西班牙纳瓦拉大学癌症临床中心（CUN）的Jesus San Miguel Izquierdo教授，就多发性骨髓瘤（MM）的细胞治疗前景，特别是CAR-T疗法的未来发展方向，进行了深度专访。

Jesús San Miguel

血液学教授

曾任西班牙萨拉曼卡大学医院血液科主任20多年，并担任萨拉曼卡生物医学研究所所长和癌症研究中心副主任。2012年至2019年，担任国际骨髓瘤学会主席。San Miguel教授发表了大量论文（900多篇原创论文，H-Index:148和>100000次引用），在骨髓瘤细胞生物学方面做出了开创性贡献，包括免疫表型、MGUS或冒烟性MM向活动性MM转化风险、MRD以及新的抗骨髓瘤药物的研究等。

CAR-T疗法的未来：治疗前移与多靶点联合策略

San Miguel教授：当前，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的自体CAR-T细胞疗法，无疑是多发性骨髓瘤治疗史上的一座里程碑。其数据确实令人瞩目且振奋。在关键性的临床研究中，我们看到，即便是在那些经历了多线治疗（平均高达七线）、对现有标准疗法均已耐药的复发/难治性患者中，CAR-T疗法依然能带来非常高且深入的缓解率。更重要的是，我们观察到了一条令人鼓舞的“生存拖尾效应”——有大约三分之一的患者能够实现长达五年的无进展生存（PFS）。对于这部分此前几乎无药可选的患者群体而言，这无疑是革命性的成功，为“治愈”带来了曙光。

然而，我们不能止步于此，必须思考如何能做得更好，如何让更多患者获益。我认为，未来的突破方向主要在两个层面：“治疗前移”与“多靶点策略”。

首先，未来的关键一步是将CAR-T疗法从“末线拯救”向“前线优选”转变，即“治疗前移”。目前CAR-T主要用于后线治疗，但这些患者的T细胞往往已经历了数轮化疗的“洗礼”，其功能和增殖能力（即我们所说的“T细胞健康度”/ T-cell fitness）已大打折扣。这不仅影响了CAR-T细胞的制备成功率，更关键的是，它限制了CAR-T细胞回输到患者体内后的扩增、持久性和杀伤效能。因此，将这一强大武器前移至疾病更早的阶段，比如在初诊或早期复发的患者中使用，是合乎逻辑的必然选择。在那个阶段，患者的T细胞更为“年轻”、更为“强健”，能够制造出质量更高、战斗力更持久的CAR-T细胞军团，从而有望带来更深、更持久的缓解，甚至可能彻底清除微小残留病灶（MRD），这无疑将最大化CAR-T疗法的治愈潜力。

其次，为了克服耐药这一核心挑战，我们必须开发“多靶点CAR-T疗法”。临床实践告诉我们，狡猾的骨髓瘤细胞会在治疗压力下发生进化，通过下调甚至完全丢失其表面的BCMA靶点，来逃避CAR-T细胞的识别和攻击，这就是所谓的“抗原逃逸”，是导致复发的重要机制之一。因此，单一靶向BCMA的策略存在固有的局限性。未来的策略必须是“多管齐下”，即同时靶向两种或多种不同的抗原。除了BCMA，我们已经看到了其他极具潜力的靶点，例如GPRC5D和CD19等。通过设计双靶点甚至多靶点的CAR-T细胞，即便肿瘤细胞丢失了其中一个靶点，依然会被另一个靶点“锁定”并清除。这种“多重打击”策略将构建一个更严密的“天罗地网”，能够更彻底地清除肿瘤细胞，显著降低因抗原逃逸而导致的复发风险。

总结而言，将CAR-T疗法更早地引入治疗线序，并采用更智能的多靶点设计，这共同构成了未来CAR-T疗法发展的核心图景。我们追求的不仅仅是缓解，而是高质量、长期的无病生存，最终目标是实现功能性治愈。

荣誉归于团队：共同迈向治愈骨髓瘤的目标

San Miguel教授：我所获得的任何认可，都并非颁给个人的，而是对整个团队工作的肯定。在我漫长的职业生涯中，我有幸与许多才华横溢的同仁共事，他们与我分享了许多我从未想过的绝妙想法。我们拥有一个共同的承诺——那就是让多发性骨髓瘤从一种致命的疾病，变成一种可以治愈的疾病。因此，这每一份荣誉都属于我的团队——西班牙骨髓瘤协作组（PETHEMA）、萨拉曼卡大学和纳瓦拉大学的团队，以及国际骨髓瘤工作组（IMWG）的每一位成员。

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin