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看见她们的困境，聆听她们的挣扎 ——HRp卵巢癌患者的生存困境与希望之光

07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

据统计，中国卵巢癌患者的 5 年生存率仅约 40%¹。约50%的卵巢癌患者是同源重组修复缺陷（HRD）阳性患者，这部分患者已经明确可以从PARP抑制剂治疗中获益²。另外近半数的卵巢癌患者，被称为无同源重组修复异常（HRp），却仍然在承受着艰难的挣扎。她们是谁？她们的治疗之路为何如此艰难？又该如何为她们点亮希望？

精准之殇：
HRD检测现存局限的临床思辨

HRp患者，理论上被认为是无同源重组修复缺陷的患者，但实际上，目前HRD检测方法并不完善，存在一定的局限性，无法完全筛查出HRp患者。其局限性要从根源聊起——在DNA损伤修复过程中，当同源重组修复（HRR）通路发生功能障碍时，细胞无法完成精准的DNA损伤修复，从而导致同源重组修复缺陷（HRD），造成"基因组瘢痕"现象²。

当前HRD检测是通过分析“基因组瘢痕”，即杂合缺失性（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）以及大片段迁移（LST）进行的，而非直接评估HRR通路功能，这就导致可能漏诊实际存在HRD的患者。正如下图综合所示，从“因”到“果”的过程中，HRD临床检测均存在一定的局限性。

图1. 从根源探寻HRD临床检测中的不足.png

图1. 从根源探寻HRD临床检测中的不足

以Myriad myChoice检测试剂盒为例，在检测时依赖人为设定的阈值，将GIS≥42定义为HRD阳性，使得处于临界值的患者可能被误分类。其次，即使肿瘤细胞恢复HRR活性，HRD所导致的肿瘤基因组历史痕迹依然不会消失，因此当前临床检测结果仅能代表肿瘤细胞已经发生或者正在发生的基因组不稳定性。第三，肿瘤异质性和样本局限性（如仅检测治疗前单次活检样本）可能掩盖真实的同源重组修复状态^2,3。这一困境在中国临床实践中尤为突出，由于缺乏标准化检测试剂，不同商业检测间的阈值差异、样本质量问题以及简化的报告形式进一步增加了误判风险。

HRD检测方法的局限性值得引人深思——HRD 是否足以预测PARPi针对 HRD 阴性/HRp肿瘤患者的治疗效果？唯一能确定的是现有的检测方法能有效筛选出HRD阳性患者，为其提供明确的PARPi治疗依据，但检测尚不足以排除HRp患者从PARPi治疗中获益的可能性。

多维权衡：破除“阴性”标签

跨越HRp患者生命获益的门槛

HRp患者面临着更为严峻的治疗挑战。相较于HRD患者，HRp患者的化疗敏感性更低，无进展生存期（PFS）较短，据统计近90%的HRp患者会在三年内复发^4-6。临床中对于铂耐药复发的治疗手段有限，铂耐药复发后非铂单药化疗的客观缓解率（ORR）不足30%^7,8，严重限制了后续治疗选择，并且铂耐药复发的患者中位总生存期（OS）往往不足一年，患者将面临严峻的生存挑战^7,8。因此，对于HRp患者，维持治疗刻不容缓。

目前一线维持治疗主要有PARP抑制剂和抗血管生成药物两类选择。多项临床研究为治疗决策提供了重要依据，下图为当前HRp卵巢癌患者一线维持治疗临床研究数据概览^5,6,9-13。

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图2. HRp卵巢癌患者一线维持治疗临床研究数据概览

从以上数据中可以看出，PARP抑制剂在HRp患者维持治疗中展现出显著优势。国际PRIMA研究和国内PRIME研究等前瞻性数据证实，尼拉帕利可显著延长不同风险特征HRp患者的无进展生存期（PFS），为后续治疗争取宝贵时间^6,9,10。而贝伐珠单抗与PARP抑制剂联合并未显著优于单药PARP维持治疗¹³。因此，或许我们应考虑优先选择PARP抑制剂维持治疗，待疾病进展后再序贯抗血管生成或其他方案，以最大化患者的全程生存获益。

同时，在临床实践中，治疗方案的选择需基于患者个体特征和药物特性进行综合评估。其中，临床特征是最关键的考量因素，临床缓解状态（CRS）可判断患者是否需要进行维持治疗¹⁴，而化疗敏感性指标（如KELIM评分）有助于协助选择维持治疗获益最佳的患者¹⁵。同时，患者个体因素同样重要，年龄、体能状态（ECOG评分）、药物耐受性和个人治疗偏好都直接影响维持治疗的选择和使用。此外，药物可及性和经济因素也需要纳入考量，以确保治疗方案的切实可行性。

生命博弈：
在治疗困境中，分秒必争对生命的延续

在生命面前，我们或许需要保持这样的信念：只要存在获益的可能，就值得慎重考虑。维持治疗的本质对于HRp这个群体而言，不仅能为他们争取宝贵的时间，更能为后续治疗创造更多可能。毕竟，在抗癌这场战役中，最审慎的选择往往是为患者保留每一个可能的治疗机会，不让检测技术的局限成为生命希望的边界。

参考文献

1. 李璡, 等.中国实用妇科与产科杂志,2023,39(12):1225-1232
2. 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组,等.中国癌症防治杂志,2021,13(4):329-338.
3. Myriad. Available at: https://dlongwood.com/wp-content/uploads/2021/08/MY_myChoiceCDxPLUS_MD_BRO_EN_02_21_V3.pdf
4. Hao Wen, et al. BMC Cancer. 2022; 22: 550.
5. Ray-Coquard I, et al. Ann Oncol. 2023;34(8):681-692.
6. Monk BJ, et al.Ann Oncol. 2024;35(11):981-992.
7. Boudadi K, et al. Clin Med Insights Oncol. 2016;10(Suppl 1):1-9.
8. Pignata S, et al. Lancet Oncol. 2015;16(5):561-568.
9. Li N, et al. JAMA Oncol. 2023:e232283.
10. 佐晶,等. 2024 CSCO.
11. Lingying Wu, et al. 2024 SGO.
12. Wu X, et al. Nat Med. 2024;30(6):1612-1621.
13. Tewari KS, et al. J Clin Oncol. 2019;37(26):2317-2328.、
14. 中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022年版）.中国实用妇科与产科杂志,2022,38(01):56-65.
15. 张若,等.中国实用妇科与产科杂志,2024,40(08):855-858.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-yu

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袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

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林颖

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周捷波

海安市人民医院 | 肿瘤内科

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