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肖毅教授：泽布替尼联合方案在年轻MCL患者中的安全性与疗效

2025年08月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种难以治愈的B细胞淋巴瘤，临床表现多样且预后较差。对于65岁及以下的患者，交替使用R-CHOP和R-DHAP（利妥昔单抗联合地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂），随后进行含高剂量阿糖胞苷的预处理方案及自体干细胞移植（ASCT），被视为临床标准治疗方案。在老年MCL患者中，BRIGHT和STiL试验证实，利妥昔单抗/苯达莫司汀（BR）方案优于R-CHOP方案。单药泽布替尼在复发/难治性MCL患者中显示出良好的反应率和优越的安全性。一项研究旨在探讨交替使用BR和R-DHAP联合或不联合泽布替尼治疗，并考虑是否进行自体干细胞移植，在65岁及以下新诊断MCL患者中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授对这项研究进行解读，详情如下。

突破传统疗法，泽布替尼联合交替方案疗效可观

该项研究是一项前瞻性、开放标签的探索性分析，旨在评估交替使用BR或R-DHAP方案联合或不联合泽布替尼，并结合或不结合ASCT巩固治疗的策略，在年轻新诊断MCL患者中的疗效与安全性。研究纳入标准为65岁及以下、未经治疗、病理确诊的MCL患者，无论其MIPI风险分层如何。所有入组患者接受交替的BR（利妥昔单抗375mg/m²，第1天；苯达莫司汀90mg/m²，第1、2天，每28天为一周期）和R-DHAP（利妥昔单抗375mg/m²，第1天；地塞米松40mg，第1-4天；阿糖胞苷2g/m²，每12小时一次，第2天；顺铂25mg/m²，第2-4天）作为诱导治疗，部分患者在诱导治疗基础上联合泽布替尼（每日160毫克，分两次口服，持续用药）。完成诱导治疗后，符合条件者可根据意愿和干细胞采集情况接受ASCT巩固治疗，随后进行或不进行维持治疗。主要终点为总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）；次要终点包括2年总生存率（OS）、2年无进展生存率（PFS）以及安全性指标（不良事件类型、发生率及严重程度）。

研究共纳入19名符合标准的患者，其基线特征如下：男性16人，女性3人，男性占多数；中位年龄57岁（范围40-64岁），体现了年轻MCL患者的人口学特点；84.2%的患者ECOG评分为0-1分，体能状态良好，另有18.8%为ECOG 2分；绝大多数患者处于疾病晚期，III期或IV期者占比高达94.8%，提示入组人群疾病负荷较重；骨髓受累者共15例（占78.9%），这与MCL易侵犯骨髓的生物学行为一致。在病理形态上，18例为经典型套细胞淋巴瘤，1例为多形性变型，后者通常侵袭性更强。57.9%（11/19）的患者Ki-67增殖指数较高（≥30%），提示肿瘤增殖活性强，预后相对不良；其余42.1%（8/19）Ki-67低于30%。根据简化MIPI风险分层，低危组9例，中危组6例，高危组4例，分布较为均衡。值得关注的是，10例患者检测到TP53基因异常（突变或缺失），其中5例为明确异常，TP53异常是MCL中公认的负性预后因素。在治疗分配上，16例患者接受了包含泽布替尼的联合方案，3例未使用泽布替尼。10例患者成功完成自体外周血干细胞采集，最终8例接受ASCT巩固治疗，其余患者因个人意愿或干细胞采集不足等原因未行移植。

截至2024年7月20日，94.7%（18/19）的患者完成了至少4个周期的诱导治疗，治疗依从性较高。在可评估的18例患者中，总缓解率（ORR）达到83.3%（15/18），其中完全缓解（CR）率为61.1%（11/18），部分缓解（PR）率为22.2%（4/18）。若仅分析接受泽布替尼治疗的16例患者，诱导结束时的ORR和CRR均为75.0%（12/16），显示出该联合方案具有强效的肿瘤清除能力。然而，诱导治疗期间有4例患者出现疾病进展，其中3例伴有TP53异常，且这3例均接受了泽布替尼治疗，提示TP53突变可能介导了原发耐药，仍需探索联合其他靶向药物（如BCL-2抑制剂）的策略。中位随访时间为18.5个月（约1.5年），根据Kaplan-Meier法估算，2年PFS率为71.8%，2年OS率为73.7%，中位生存时间尚未达到，表明大多数患者在随访期内维持了疾病控制。安全性方面，诱导治疗期间观察到的3-4级不良事件主要包括中性粒细胞减少（发生率为52.6%）、发热性中性粒细胞减少（15.8%）、血小板减少（42.1%）、贫血（31.6%）及淋巴细胞减少（26.3%），这些血液学毒性在含阿糖胞苷和苯达莫司汀的方案中较为常见，且通过粒细胞集落刺激因子、血小板输注等支持治疗可有效管理。整个治疗期间，1例患者死于COVID-19相关肺炎，该事件发生于新冠大流行期间，与试验药物的直接因果关系尚不明确。值得注意的是，本研究中未观察到房颤、严重出血等BTK抑制剂相关的特殊不良事件，进一步证实了泽布替尼良好的心血管安全性。

该项前瞻性研究初步表明，交替使用BR和R-DHAP联合或不联合泽布替尼，在年轻新诊断MCL患者中具有良好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，尤其对于TP53未发生异常的患者，疗效更为显著。尽管样本量有限，但该研究为后续更大规模、随机对照的临床试验提供了有价值的参考依据。

专家点评

肖毅

医学博士，主任医师，博士生导师，高教专业技术三级岗位

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学会血液学分会委员
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市医学会第八届委员会常务委员
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员
目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文280余篇，其中90余篇发表在国际学术期刊。主编专著2部。获得33项授权专利，其中国际发明专利10项。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项；获中国发明创业成果二等奖1项，湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家。

肖毅教授：这项前瞻性研究系统评估了交替使用利妥昔单抗/苯达莫司汀（BR）与R-DHAP方案，联合或不联合泽布替尼治疗65岁及以下新诊断的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的疗效与安全性。研究结果显示，该治疗方案整体缓解率达到83.3%，完全缓解率61.1%，并在随访期间实现了令人鼓舞的2年无进展生存率（71.8%）和总生存率（73.7%）。尤其值得关注的是，对于TP53基因未发生异常的患者，疗效表现更为突出，提示该亚群患者对该方案的敏感性较高。

此外，研究中大多数患者病情处于晚期，且骨髓受累比例较高，表明该方案对高风险患者亦具备较好控制力。安全性方面，诱导期出现的3-4级不良事件主要为中性粒细胞减少和血小板减少，均在可控范围内，未见严重心血管事件，显示出较好的耐受性。唯一死亡病例系COVID-19相关肺炎，与治疗方案本身无直接关联。

总体而言，该研究为年轻新诊断MCL患者提供了一种有效且安全的治疗新思路，尤其对于TP53状态的分层治疗具有指导意义，支持未来进一步大规模临床试验验证该方案的广泛应用价值。

参考文献

Wang, H., Xing, L., Liu, D., et al. (2024). A Prospective Study of Rituximab/Bendamustine and Rituximab/DHAP+/-Zanubrutinib Induction Therapy with or without ASCT in Young Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma. Blood, 144(Supplement 1), 6307-6307.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静