近五年主持或参加的国家自然科学基金项目/课题：
(1) 国家自然科学基金委员会, 面上项目, 82473033, CRL4A(DCAF7)-USP28泛素化修饰调控HDAC11驱动非
小细胞肺癌恶性进展的机制研究, 2025-01-01 至 2028-12-31, 49万元, 在研, 参与
(2) 国家自然科学基金委员会, 青年科学基金项目（C类）[原青年科学基金项目], 81902917, 调节性T淋
巴细胞在肿瘤免疫治疗超进展现象中的作用及机制研究, 2020-01-01 至 2022-12-31, 20.5万元, 结题, 主持
发表多篇学术文章
ASCO 解读文献
Oral8500：First-line adagrasib(ADA) with pembrolizumab(PEMBRO) in patients with advanced/metastatic KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer(NSCLC) from the phase 2 portion of the KRYSTAL-7 study.
Adagrasib（ADA）联合帕博利珠单抗（PEMBRO）一线治疗晚期/转移性KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者：KRYSTAL-7研究的2期部分
研究背景
Adagrasib作为一种强效的KRAS G12C抑制剂，已在美国和欧盟和英国获得批准，用于治疗既往接受过治疗的局部晚期/转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）。对于既往未经治疗的局部晚期/转移性存在KRAS G12C突变NSCLC患者，当前标准治疗方案为抗PD-(L)1单药或联合化疗。例如，在非KRAS选择人群中，帕博利珠单抗单药在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%患者中无进展生存期（PFS）为7-8个月，而帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1 TPS1-49%和<1%的患者中PFS分别为9个月和6个月。在2023年公布KRYSTAL-7研究（NCT04613596）的二期阶段，Adagrasib联合帕博利珠单抗在既往未经治疗的晚期KRAS G12C突变且PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者中展现出令人鼓舞的初步活性，中位PFS达27.7个月。此次报告旨在呈现KRYSTAL-7研究中Adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗所有PD-L1肿瘤表达水平的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性数据。
研究方法
KRYSTAL-7是一项II期队列研究，纳入晚期、不可切除或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者，既往未接受过系统治疗（需在首次接受本研究治疗前>1年完成，且新辅助阶段使用检查点抑制剂期间未出现≥2级治疗相关不良事件），脑转移灶稳定，已知PD-L1 TPS评分。队列1a和2的患者，给与adagrasib（400 mg bid）联合帕博利珠单抗（200 mg q3w）治疗（n=148），主要终点为研究者依据RECISTv1.1评估的ORR，次要终点包括：研究者评估的DOR和PFS、OS、安全性和PK，数据截止日期为2024年8月23日。
研究结果
疗效结果：
在所有接受治疗的患者（N=149）中，ORR为44%（95%CI：36-53），其中完全缓解（CR）占1%，部分缓解（PR）占43%，疾病控制率（DCR）为81%（95%CI：74-87）。应答患者的中位DOR为26.3个月（95%CI：14.9-未达到），12个月的DOR率为73%。在生物标志物可评估人群中，PD-L1 TPS≥50%患者的ORR为61%（95%CI：46-74）；PD-L1 TPS1-49%患者的ORR为41%（95%CI：25-58）；PD-L1 TPS<1%患者的ORR为36%（95%CI：23-50）。
在所有患者中，中位随访时间22.8个月时，中位PFS为11.0个月。在生物标志物可评估人群中，PD-L1TPS≥50%患者的中位PFS达27.7个月；PD-L1TPS1-49%患者的中位PFS为13.5个月；PD-L1TPS<1%患者的中位PFS为8.2个月。中位OS方面，PD-L1TPS≥50%患者未达到（95%CI：19.4-未达到），PD-L1TPS1-49%患者为14.3个月（95%CI：8.3-未达到），PD-L1TPS<1%患者为15.5个月（95%CI：9.6-未达到）。
安全性结果：
所有患者中，95%发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），58%发生3级及以上TRAEs。最常见的任意级别TRAEs为恶心（56%）、腹泻（47%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（40%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（36%），主要为1/2级。最常见的≥3级TRAEs是AST升高（14%）、脂肪酶升高（13%）、ALT升高（11%）。免疫相关不良事件包括肺炎（12%，含1例5级）、甲状腺功能减退（7%）、肝炎（4%）等。因TRAEs导致Adagrasib剂量中断、降低、停药的患者比例分别为67%、48%、7%，导致帕博利珠单抗停药的比例为17%，同时停用两药的比例为7%。
研究结论
KRYSTAL-7研究的2期结果显示，一线Adagrasib联合帕博利珠单抗在KRASG12C突变NSCLC患者中展现出良好疗效，尤其在PD-L1TPS≥50%患者中疗效更为显著，且安全性与既往报道一致。
解读
KRAS突变是非小细胞肺癌中较为常见的突变之一，其中KRAS G12C突变在我国非小细胞肺癌中的突变比例约为3%。由于KRAS蛋白表面光滑、近乎球形的结构，且无明显结合位点，要合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物非常困难，长期以来无法攻克。很长一段时间，这类患者靶向治疗需求得不到满足，。KRAS G12C突变开关II结合口袋的发现，让共价抑制KRAS成为可能。然而首个KRAS抑制剂sotorasib在III期研究CodeBreak 200中未能在OS上取得阳性结果，让KRAS的靶向治疗之路再次迷雾重重。2022年ESMO会议上公布的Adagrasib II期研究Krystal-1，为KRAS G12C阳性NSCLC靶向治疗带来了新的曙光。基于Krystal-1研究的结果，Adagrasib目前已在美国、欧盟和英国获得批准上市，用于KRAS G12C突变的NSCLC的后线治疗。但其单药有效率偏低（ORR 44%），似乎仍有进一步提升的空间。值得注意的是，与EGFR、ALK等突变的NSCLC患者不同，多项研究表明KRAS突变的NSCLC患者却可以从免疫治疗中获益。因此免疫单药或联合化疗是KRAS突变NSCLC患者的一线首选。2022年FDA药物评估和研究中心在ASCO的报告指出，一线接受ICI联合化疗的KRAS 突变患者的中位OS为22.4个月，一线接受单独ICI治疗的中位OS为16.4个月，与KRAS野生型患者相仿。那么对于KRAS G12C突变的 NSCLC患者，是否存在靶向与免疫结合的机会呢？
有文献报道在肺癌中KRAS G12C突变与高TMB显著相关，这一结果提示这类患者也许能够从靶向和免疫治疗的联合治疗中获益，因此KRAS抑制剂与免疫治疗的联合成为了一线治疗探索的方向。KRYSTAL-7研究是目前最大规模的一线KRAS G12C抑制剂联合PD-1治疗的研究。2023年公布了KRYSTAL-7研究的初步结果，其PD-L1≥50%的患者的数据就令人眼前一亮，联合帕博利珠单抗后，其ORR为63%，DCR为84%，中位DOR和中位PFS均未达到。在安全性方面，任何级别免疫相关TRAEs的发生率为18%，≥3级发生率为3%。这一结果提示部分KRAS G12C突变的NSCLC患者可以从一线免疫联合KRAS-TKI治疗中获益，且安全性可控。
本次ASCO上公布的KRYSTAL-7研究更新的数据。其主要终点，整体的ORR为44%，PFS 11m，OS 18.3m。亚组分析中，其中PD-L1≥50%的人群ORR达61%，PFS 27.7个月，OS未达到（15.4-NE）。这一结果对比Keynote 024研究帕博利珠单抗单药组的数据：ORR 46.1%，PFS 7.7个月，OS 26.3个月，有显著的提升，对比Keynote189研究中PD-L1≥50%人群数据， ORR62.1%，PFS 11.3个月，OS 27.7个月也是优势尽显。而对于PD-L1 TPS<1%和PD-L1 TPS1-49%的两个人群的ORR、PFS 分别为36%VS41%，8.2个月VS 13.5个月，这一结果也已经优于帕博利珠单抗在PD-L1 TPS<50% NSCLC患者单药的疗效。
安全性方面，整体AE的发生率为95%，其中3级以上AE发生率高达70%，并且研究特别关注的靶免联合导致的肝毒性发生率也较高，接近40%。但尽管有稍显偏高的AE发生率，但如果关注AE的转归可以发现，因肝毒性导致停药的比例较低，说明大部分肝毒性经对症治疗或调整药物剂量后可以恢复。总体看KRAS G12C阳性NSCLC靶免联合的3级以上不良反应比例稍高，但大多数可经对症后改善，仅极少部分患者因AE中断治疗。综合有效性及安全性，Adagrasib+帕博利珠单抗方案是KRAS G12C突变的晚期/转移性NSCLC一线治疗可能的一种去化疗的选择，尤其是PD-L1>50%的患者，有能够较免疫单药或化免方案带来更高的获益的趋势。尽管其表述出偏高的3级以上AE发生率，但中断治疗的患者比例很低，说明AE可控可管，且药物剂量及用药频率可能仍有优化的空间，可以使用更加积极的管理策略来进一步提高患者的耐受性。
尽管面对PD-L1≥50%患者人群如此漂亮的数据，我们也需要清醒的认识到，这仍是一个II期研究的结果，其中PD-L1≥50%的患者仅有38人，因此这一结论还需要进一步的III期随机对照试验来检验。目前，Adagrasib联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药治疗PD-L1TPS≥50%患者的KRYSTAL-7研究Ⅲ期部分，以及评估Adagrasib联合帕博利珠单抗及化疗用于所有PD-L1表达水平非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期KRYSTAL-4研究（NCT06875310）均在入组中。让我们期待III期研究的结果。此外靶免联合方案仍有很多问题Krystal-7的结论尚无法回答，如对于KRAS共突变的讨论，对携带免疫抑制相关突变，如STK11/KEAP1突变的患者，其是否适合选择靶免方案有待进一步生物标志物分析。此外，在靶免联合的基础上进一步增加其他抗肿瘤机制的药物，如联合抗血管或化疗或联合大分子抗体方案也均是个可以尝试的思路。II期KROCUS试验的药物选择为国产药物氟泽雷赛+西妥昔单抗，这一方案获得了80%的ORR，100%的DCR的惊艳数据，也为临床实践提供的新的选择。但是考虑的靶向治疗的作用机制，其持续缓解时间似乎逊于靶免方案。
目前KRAS靶点抑制剂有大量的新药出现，国内已有三款KRAS G12C的靶向药物上市。随着药物的不断优化疗效及安全性的提高，期待未来会有更精彩的研究，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来更多的获益。
胡毅教授 中国人民解放军总医院
该解读展现了出色的多维分析能力：不仅精准提炼了KRYSTAL-7研究的核心数据（ORR/PFS分层结果、安全性特征），更通过横向对比KEYNOTE系列研究，凸显了靶免联合方案的突破性意义。尤其值得肯定的是对研究局限性的深度剖析——敏锐指出PD-L1≥50%亚组样本量不足（n=38）的问题，并前瞻性提出共突变（STK11/KEAP1）对疗效的影响等未解难题。同时结合国产药物KROCUS试验数据拓展临床视野，体现了从证据整合到临床转化的批判性思维，超越了单纯数据汇报的浅层解读。
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