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【35under35】杨玥博士：维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（EV+P）对比铂类为基础的化疗（PBC）治疗初治的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的一项随机III期临床试验的患者报告结局

07月03日

作者：杨玥

医院：北京大学肿瘤医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024&2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

杨玥

住院医师、博士

北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科住院医师

摘要

研究背景

在III期EV-302试验中，对比PBC方案，EV+P方案延长初治la/mUC患者的中位无进展生存期和总生存期时间近1倍。本文报告PROs结果。

研究设计

EV-302（NCT04223856）试验将患者按1:1随机分配至EV+P组或PBC组（吉西他滨联合顺铂/卡铂）。PROs评估工具包括欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心量表（EORTC QLQ-C30）和简明疼痛量表简表（BPI-SF）。评估时间点为基线、治疗前12周每周一次，之后每3周一次直至生存随访期结束（包括疾病进展后）。基于BPI-SF的疼痛进展时间（TTPP）和26周时最严重疼痛较基线平均变化的预设统计分析均采用门控策略。预设描述性分析包括：至26周各时间点较基线的平均变化以及EORTC-QLQ-C30和BPI-SF确认恶化时间（TTCD）。TTPP和TTCD采用Kaplan-Meier法分析。

研究结果

886例随机化患者中，731例（EV+P组376例，PBC组355例）完成基线PROs问卷。两组依从性存在差异：EV+P组至29周时问卷完成率大于70%，而PBC组仅至17周。中位TTPP在EV+P组为14.2个月，PBC组为10.0个月（风险比[HR]=0.92；95% CI=0.72-1.17；双侧P值=0.48）。26周时，EV+P组最严重疼痛的最小二乘（LS）均值降低数值大于PBC组（-0.61 vs -0.03，LS均值差[95% CI]：-0.58 [-1.05, -0.11] [名义双侧P值=0.015]）。EV+P组的基线中度至重度疼痛患者（n=128，34%）从第3周至26周均实现BPI最严重疼痛较基线的临床有意义改善（≥2分）。EORTC QLQ-C30总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）评分显示EV+P组在第3周出现短暂恶化（-6.3分），第4-26周恢复至基线水平；而PBC组从第1周至17周持续恶化（范围-1.2至-7.1分），随后恢复至基线水平。EV+P组GHS/QoL的中位TTCD为5.9个月，PBC组为3.2个月（HR=0.98 [95% CI]：0.79-1.2）。

结论

与PBC相比，EV+P组患者在显著改善生存结局的同时，未损害生活质量与功能，进一步支持其成为la/mUC患者的获益方案。值得注意的是，疾病进展后问卷依从性（尤其PBC组）低于预期，可能影响结果解读。临床试验注册号：NCT04223856。研究资助方：西雅图遗传学公司（2023年12月被辉瑞收购）；安斯泰来制药公司（美国公司）；默沙东公司（默克公司的子公司）

解读

尿路上皮癌是最常见的泌尿系肿瘤之一。晚期尿路上皮癌一般指局部晚期(T4b或N+)或转移性(M1)疾病，既往文献表明5年生存率不足10%，给临床治疗带来了巨大挑战。传统化疗时代中，以铂类为基础的化疗一直是一线标准治疗，客观缓解率（ORR）约为40%-50%，但其带来的骨髓抑制等不良反应发生率也较高。免疫治疗时代的到来，Keynote-057和CheckMate 275研究展示了尽管ICIs可用于铂类复发/难治性二线mUC患者，但结果差强人意，只有五分之一的患者对其有反应，导致这些患者的中位OS<11个月，≥3级不良反应约为10-20%。且Keynote-361研究，Pembrolizumab联合化疗组与化疗组相比，中位无进展生存期（PFS）分别为8.3个月（95%CI：7.5-8.5）和7.1个月（95%CI：6.4-7.9），总生存期（OS）分别为17.0个月（95%CI：14.5-19.5）和14.3个月（95%CI：12.3-16.7），宣告了一线免疫联合化疗用于晚期UC探索失败。随着抗体偶联药物（ADC）的药物问世，晚期UC治疗也进入了新纪元。EV301研究结果显示，维恩妥尤单抗（EV）组的PFS和OS均明显优于化疗组（PFS：5.55个月vs 3.71个月，OS：12.88个月vs 8.97个月），且两组治疗相关不良事件发生率相似。2019年FDA批准维恩妥尤单抗用于la/mUC的后线治疗，标志着精准治疗时代的开启。为了进一步提高疗效，EV-302/KEYNOTE-A39探索了ADC联合ICI在晚期UC中的应用，其结果发表在顶级期刊《新英格兰医学杂志》上。

EV302研究结果显示：EV+P组的PFS较化疗组显著延长（12.5个月 vs 6.3个月），OS也同样显著改善（31.5个月 vs 16.1个月）；同时EV+P组经确认的ORR显著高于化疗组（67.7% vs 44.4%）。这些结果显示了联合治疗提高了有效率，延长了患者生存期。另一方面，从安全性角度，EV+P组3级及以上治疗相关不良事件发生率为55.9%，化疗组为69.5%。这一数据表明联合治疗更为安全可控。基于EV302，本研究摘要展示了患者报告结局，从疼痛控制和生活质量动态变化两个角度均说明了联合治疗方案更有效地提高了患者生活体验，加上疗效获益，真正实现了“疗效-生活质量”双优结局，为晚期UC治疗提供了新的一线治疗方案。

此外其他不同靶点的ADC类药物也在尿路上皮癌中也大放异彩，我中心开展的RC48-C014临床研究结果显示，维迪西妥单抗和特瑞普利单抗（DV+T）联合治疗在HER2未选择的la/mUC患者中的确认ORR为73.2%。中位PFS为9.3个月，中位OS为33.1个月。后续的随机III期试验已经入组结束，其结果令人期待。TROPHY-U-01研究提示了戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗作为后线治疗的ORR为41%，PFS为5.3个月，OS为12.7个月。整体来看，ADC联合ICI用于晚期UC一线治疗ORR可提高至60%-80%，且安全可控。

注：EV+P：维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗；DV+T：维迪西妥单抗+特瑞普利单抗；SG+P：戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗

目前晚期尿路上皮癌的治疗已进入精准治疗时代，新型ADC类药物的出现相较于传统铂类化疗更好地控制了肿瘤发展，改善了生存期，同时安全性可控，生活质量更优，为未来晚期尿路上皮癌一线治疗这一情景提供了更多的选择及思路，也为患者带来了新希望。

指导老师点评

连斌教授——北京大学肿瘤医院

EV302试验结果一经发表就引起了晚期尿路上皮治疗的巨大变革，其卓越的有效率和可控的安全性为其真实世界推广使用提供了有力的证据。目前继美国后全球多个国家和地区批准其成为了晚期尿路上皮癌的标准一线治疗。EV+P目前已在我国获批上市，药物可及，也将进一步改变我国 LA/mUC 治疗现状及患者生存。杨玥博士对本摘要进行了详细的解读，从晚期尿路上皮癌化疗、免疫治疗到ADC联合免疫治疗分别进行阐述和分析，思维严谨，逻辑清晰，相关专业词汇把握准确，数据翔实可靠。期待EV+P这一创新疗法深刻改变中国 LA/mUC 的临床实践，使更多晚期尿路上皮癌患者受益，为攻克这一疾病带来新的希望与曙光。

参考文献

1. Balar AV, Kamat AM, Kulkarni GS, et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):919-930. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00147-9. Epub 2021 May 26. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):e347.
2. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):312-322.
3. Powles T, Csőszi T, Özgüroğlu M, et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):931-945.
4. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1125-1135.
5. Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888
6. Zhou L, Yang KW, Zhang S, et al. Disitamab vedotin plus toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (RC48-C014): a phase Ib/II dose-escalation and dose-expansion study. Ann Oncol. 2025 Mar;36(3):331-339.
7. Grivas P, Pouessel D, Park CH, et al. Sacituzumab Govitecan in Combination With Pembrolizumab for Patients With Metastatic Urothelial Cancer That Progressed After Platinum-Based Chemotherapy: TROPHY-U-01 Cohort 3. J Clin Oncol. 2024 Apr 20;42(12):1415-1425.

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

07月03日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

认真学习不断进步