第18届国际恶性淋巴瘤会议（18-ICML）于2025年6月17日~21日在瑞士卢加诺（Lugano, Switzerland）盛大启幕。本次会议聚集了来自世界各地的血液肿瘤学精英，为参会者打造了一个无与伦比的学术交流平台，旨在促进全球血液肿瘤研究的深入发展与临床实践的革新。
会议期间，【肿瘤资讯】特邀北京大学血液病研究所杨申淼教授以及瑞士南部肿瘤研究所Davide Rossi教授围绕慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗模式及相关研究进展进行讨论，详情如下。
北京大学血液病研究所主任医师
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤
受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》有关章节撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
主持相关研究，发表相关研究成果
瑞士南部肿瘤研究所血液部门高级顾问、瑞士贝林佐纳肿瘤研究所血液学实验室负责人
2011年被意大利国家科学院授予淋巴瘤和白血病年轻研究者奖
2019年ICML大会执行主席
受邀担任EHA及ASH会议CLL继续教育专场主席
发表文章255篇（总IF：1624）
众多顶级学术期刊审稿专家
原创及开创性贡献包括：i)识别NOTCH1、SF3B1和BIRC3突变在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的作用;ii)高危险性CLL分子基础的定义，包括难治和转化的疾病;iii)极低风险CLL患者的基因谱定义，包括高度稳定/非进展的患者和化疗后获得持久缓解的患者;iv) 首次描述CLL中小TP53突变亚克隆的临床相关性;v)开创性识别脾和节点边缘带淋巴瘤基因组特征,包括识别NOTCH2,PTPRD和非规范NF-κB基因突变; vi)开发循环肿瘤DNA的作为淋巴瘤遗传学研究的工具。
杨申淼教授：CLL领域中，“持续治疗”与“限时治疗”的模式之争，无疑是本次会议备受瞩目的核心议题之一。近年来，随着一系列重磅临床研究结果的公布，尤其是关于限时治疗方案的循证医学证据日渐丰富，使得这一议题的讨论愈发深入。请问，Rossi教授您是如何评价这两种主流治疗策略在CLL中的临床价值与地位？在当前的诊疗实践中，您为患者进行个体化决策的核心考量是什么？
Davide Rossi教授：首先，我们目前确实缺乏直接对比“限时治疗”与“持续治疗”这两种策略的头对头临床试验证据。因此，我正热切期待CLL-17研究结果的公布。该研究有望首次为我们提供高级别的循证医学证据，以明确与“持续治疗”相比，“限时治疗”是否在患者便利性、安全性及疗效上更具优势。
尽管如此，在现有证据下，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在其最新版的CLL诊疗指南中，已给出了明确的指导意见。指南推荐，在条件允许的情况下，应优先选择“限时治疗”模式。“限时治疗”模式的优势是多方面的，主要包括提升CLL患者治疗的便利性、降低长期治疗可能诱发的耐药风险，并为患者在未来疾病进展时保留了再次使用同类药物治疗的机会。
然而，该推荐存在一个重要的例外，这主要指携带高危遗传学特征的患者亚群，即存在TP53突变和/或17p缺失的患者。目前，学术界基于不同临床试验的外推数据普遍认为，对于这一高危群体，采用“持续治疗”策略或许能带来更优的生存获益。
杨申淼教授：对于预后相对较差的IGHV基因未突变型CLL患者，其治疗策略一直是临床关注的焦点。近期，以三药联合方案（如BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+CD20单抗）为代表的强化治疗模式，已在该患者亚组中展现出令人鼓舞的疗效数据。基于这些新兴的循证依据，Rossi教授您认为三药联合方案未来是否会成为该类高风险患者群体的优选策略，乃至新的一线标准治疗？
Davide Rossi教授：诚然，近期有关三药联合方案的研究数据确实令人鼓舞，但我个人认为，在解读这些数据时，二药联合方案或许更值得我们关注。主要原因在于，三药联合治疗显示出更强的毒性信号，特别是感染风险的增加。尽管部分研究的开展恰逢新冠（COVID-19）大流行，可能导致感染事件率的升高，但我们仍需警惕三药方案本身可能带来的更深度免疫抑制。对于CLL这样一种病程长、患者预期生存期长的疾病，治疗的长期安全性至关重要，我们必须审慎权衡，避免为患者带来不必要的感染负担。
基于此，我的观点是，IGHV基因的突变状态，本身不应成为“限时治疗”的绝对禁忌。我更倾向于将IGHV未突变型视为CLL的标准或基线类型，而真正特殊的“例外”，是预后更佳的IGHV突变型。目前，无论是维奈克拉联合奥妥珠单抗，还是维奈克拉联合BTK抑制剂的限时治疗方案，在IGHV未突变型CLL患者中均有可靠的疗效数据。因此，对于这类患者，限时治疗同样应作为优选策略。
我个人认为，真正实现了突破性疗效的，正是在IGHV突变型这一亚组中。在既往研究中观察到，患者的无进展生存（PFS）曲线在长期随访中趋于平稳，呈现出“平台期”。这一现象提示我们，正如FCR方案能为部分IGHV突变型患者带来高缓解率一样，如今的新型口服靶向药物联合方案，可能也正在使该亚组中的一部分患者达到治愈。
杨申淼教授：顺着您刚才的思路，我想探讨一个关于“限时治疗”的核心问题。以FLAIR研究为代表的多个临床试验证实了限时治疗的价值，但一个关键问题也随之而来：目前的“固定”疗程其设定的依据是什么？我们对于最佳治疗时长，实际上尚未形成明确共识。
另外，随着微小残留病（MRD）检测技术的普及，这一问题变得更加突出。在临床实践中，医生常面临的困境是如果患者在预定的限时治疗结束时，仍未能达到MRD阴性，后续应如何处理？是应该严格遵守“限时”原则，按计划停药并密切观察，等待临床进展后再行干预？还是应该调整策略，例如，换用或继续使用BTK抑制剂进行巩固或维持治疗，以期清除残留的肿瘤细胞？
Davide Rossi教授：针对您提出的限时治疗结束时MRD阳性的问题，我认为需要根据具体的联合方案进行分层讨论。
首先，对于维奈克拉联合CD20单抗的一线治疗方案，其标准疗程为12个月。我们已知该方案能使约70%的患者获得MRD阴性。对于其余MRD阳性的患者，目前我们尚无证据表明延长治疗能够改善其最终预后。因此，就该方案而言，我的观点是应严格遵守12个月的固定疗程。
然而，维奈克拉联合BTK抑制剂的“全口服”限时方案则是另一回事。现有数据显示，与联合CD20单抗方案相比，该类方案诱导MRD转阴的速度相对较慢。因此，12个月的疗程对于该方案可能并不充足。部分研究也提示，将疗程延长至2年，可以获得比1年更高的MRD阴性率。
这自然引出了MRD驱动的治疗策略。诚然，FLAIR研究的数据表明，MRD指导下的治疗调整能够同时改善患者的PFS和总生存（OS）。但该模式的挑战在于，其可能导致部分CLL患者的治疗时间被大幅延长，甚至演变为事实上的持续治疗。因为根据其治疗原则，MRD水平逐年下降但未转阴的患者，需要不断延长治疗直至达到预设目标，最终总疗程可能长达数年。因此，我对于MRD驱动是否应成为下一步的标准治疗模式，仍持审慎和保留的态度。
最后必须强调，从法规审批的角度看，无论是维奈克拉联合一代还是新一代BTK抑制剂，其获批的适应症均为限时治疗，而非MRD驱动的个体化疗程。
杨申淼教授：我完全赞同您的观点。您提出的关于MRD指导治疗的审慎态度，确实触及了CLL乃至整个惰性淋巴瘤领域治疗的核心矛盾。CLL本质上是一种慢性疾病，部分患者可以长期带病生存，并维持着良好的生活质量，甚至终身无需接受治疗。
这就引出了一个根本性的问题，对于这样一种疾病，我们是否应将“追求MRD阴性”作为首要的、必须达成的治疗终点？尤其当实现这一深度缓解目标可能需要付出更强或更长治疗的代价时，其最终为患者带来的长期获益是否大于潜在风险，这确实是我们需要深思并进一步验证的关键问题。
Davide Rossi教授：展望未来，针对限时治疗结束后仍存在MRD的患者，我们应该如何制定下一步的治疗策略？我认为，这确实是一个值得深入探讨的前沿方向。我的推测是，未来的发展方向可能并非简单地延长或继续原有的治疗方案，而是在此基础上引入一种全新的“巩固治疗”模式。
例如，未来可以尝试在患者接受了以维奈克拉为基础的联合方案（如维奈克拉联合BTK抑制剂）治疗后，若MRD状态仍为阳性，则序贯性地予以双特异性抗体等新型免疫疗法进行巩固治疗。
这一思路，其实是借鉴了急性淋巴细胞白血病领域的成功经验。在该领域，双特异性抗体最初的核心应用之一，便是在强化疗诱导后MRD仍为阳性的患者中，作为一种清除残留病灶的手段。因此，我认为CLL领域也应借鉴这一策略，探索应用新型疗法作为MRD阳性患者的巩固治疗，以期实现更深度的缓解。毫无疑问，这将会是一个极具前景和科学价值的研究方向。
杨申淼教授： 您的观点很有启发性。这让我想到了近期在2024年美国血液学会（ASH）年会上公布的一些双特异性抗体相关的治疗数据。这些研究报告了令人瞩目的疗效，其缓解深度和持续时间似乎超出了我们基于CAR-T细胞治疗经验的预期。这引出了一个有趣的现象。我们知道，无论是CAR-T细胞疗法还是双特异性抗体，其疗效均高度依赖于患者自身T细胞的功能。而在多线治疗后的患者中，T细胞耗竭是限制其疗效的重大瓶颈。
然而，双特异性抗体似乎能在一定程度上克服这一难题。因此我推测，这两种疗法在T细胞的动员和活化机制上是否存在本质差异。具体而言，CAR-T细胞疗法主要依赖于从外周血中采集并改造的循环T细胞。而双特异性抗体作为一种在体内直接发挥作用的药物，您认为它是否有可能深入到淋巴结、脾脏等肿瘤微环境中，去活化和召集那些相对“健康”、功能未耗竭的组织驻留T细胞，从而产生更优的抗肿瘤效应？
Davide Rossi教授：您提出的关于双特异性抗体能否更有效地活化组织驻留T细胞，是一个非常具有前瞻性的科学假说。但坦率而言，目前我们尚无确切答案，这正需要未来开展专门的研究来阐明。
事实上，您的问题也触及了当前领域内的一个共识,即无论是研究者还是制药企业，都已开始重新审视和思考双特异性抗体在CLL中的最佳应用策略。现有数据显示，双特异性抗体在CLL中的疗效虽然良好，但并未达到“惊艳”的程度，这与我们在复发/难治性滤泡性淋巴瘤等其他淋巴瘤中所观察到的突破性疗效形成了鲜明对比。
最初，我们对双特异性抗体在CLL中的应用抱有极高期待，但最终的数据显示，其所能达到的CR率相对有限。因此，这提示我们，当前在CLL中应用双特异性抗体的模式可能并非最优解。如何通过创新的联合方案或在更早的治疗线路上应用，以最大化其治疗潜力，将是我们未来重要的研究方向。
杨申淼教授：我非常赞同您刚才提出的这个治疗思路，即将双特异性抗体作为一种“巩固治疗”手段来应用。
目前，临床应用中的一个主要顾虑是，在肿瘤负荷极高的患者体内，大量存在的肿瘤细胞往往会导致T细胞功能耗竭，从而限制了T细胞导向型免疫疗法的疗效。而您的策略恰好提供了一个极具吸引力的解决方案。
该策略的核心在于，首先通过其他治疗手段进行前期的“减负荷”治疗，大幅降低体内的肿瘤细胞数量。在CLL患者的肿瘤负荷极低、甚至达到MRD阴性水平的“窗口期”时，再使用双特异性抗体。我们有充分的理由推测，在这样的条件下，T细胞的功能得以恢复，从而使双特异性抗体能够发挥出其最大的抗肿瘤潜能，达到事半功倍的疗效。
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