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双剑合璧：地舒单抗与ICIs联合治疗为转移性NSCLC带来生存获益改善

06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）晚期患者常面临严峻挑战，特别是骨转移的发生，显著影响患者生活质量与预后。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世为晚期NSCLC治疗带来了革命性突破，改善了部分患者的生存结局。与此同时，地舒单抗作为一种靶向RANKL的单克隆抗体，在预防和治疗实体瘤骨转移引起的骨相关事件（SREs）方面发挥着关键作用。地舒单抗是否能超越其骨保护功能，与ICIs产生协同抗肿瘤效应，从而进一步提升晚期NSCLC患者的生存获益，成为当前亟待探索的临床问题。【肿瘤资讯】特别整理了针对该问题展开的一项回顾性研究，标题为“Does denosumab offer survival benefits? —Our experience with denosumab in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with immune-checkpoint inhibitors1”，于2021年发表于Journal of Thoracic Disease，其旨在评估地舒单抗与ICIs联合治疗转移性NSCLC患者的临床结局，为这一新兴联合策略提供宝贵见解。

破局与探索：地舒单抗与免疫检查点抑制剂联合治疗的理论基石与现实意义

晚期NSCLC的治疗在过去十年间取得了长足进步，ICIs的引入彻底改变了治疗格局。然而，并非所有患者都能从ICIs中获益，原发性或获得性耐药仍是临床面临的重大挑战。因此，探索能够增强ICIs疗效的联合治疗策略，以克服耐药并扩大受益人群，成为当前肿瘤研究的热点。

在NSCLC患者中，骨转移是常见的并发症，约40%的患者会发生骨转移，严重影响生活质量和预后。RANKL是破骨细胞形成、功能和存活的关键调节因子，通过与破骨细胞前体细胞及成熟破骨细胞表面的RANK受体结合，促进骨骼吸收。地舒单抗作为一种人源化单克隆抗体，其主要作用机制是特异性结合并抑制RANKL，有效抑制破骨细胞活性，从而预防和延缓实体瘤骨转移引起的SREs，如病理性骨折、脊髓压迫等。地舒单抗的常规应用显著改善了伴骨转移NSCLC患者的骨骼健康。

然而，近年来研究发现，RANK/RANKL信号通路的作用远不止于骨骼代谢。RANKL在多种肿瘤细胞和肿瘤微环境中均有表达，参与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和转移。更重要的是，RANKL可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞，如促进免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制性细胞（MDSCs）的生成和功能，从而抑制宿主的抗肿瘤免疫反应，帮助肿瘤逃避免疫监视。这意味着地舒单抗作为RANKL抑制剂，除了其已知的骨保护作用外，还可能通过调节肿瘤微环境的免疫状态，降低免疫抑制，从而与ICIs产生协同抗肿瘤效应。这种理论上的协同作用为地舒单抗与ICIs的联合应用提供了坚实的理论基础。

尽管理论上存在协同效应的可能性，但关于地舒单抗与ICIs联合应用于NSCLC患者的疗效和安全性数据仍然稀少。本研究正是基于这种现实需求，旨在通过回顾性分析，评估地舒单抗与ICIs联合治疗转移性NSCLC患者的临床结局，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）和安全性，并特别关注治疗持续时间对患者预后的影响。

回顾性分析：联合治疗的生存获益优势与安全性图景

本研究共纳入了69例符合条件的转移性NSCLC患者，均接受了ICIs和地舒单抗的联合治疗。ICIs治疗的中位持续时间为2.5个月，地舒单抗治疗的中位持续时间为5个月，而地舒单抗与ICIs重叠治疗的中位持续时间为1.5个月。

在疗效方面，整个研究队列的中位OS为6.3个月，中位PFS为2.8个月。ORR为18.8%（3例完全缓解[CR]，10例部分缓解[PR]），疾病控制率（DCR）为40.6%（包括15例疾病稳定[SD]）。考虑到研究队列中患者普遍存在的侵袭性疾病特征，这些结果与已发表的ICIs单药或联合化疗在晚期NSCLC中的数据具有可比性。

本研究最引人注目的发现是地舒单抗与ICIs重叠治疗持续时间对患者生存期的显著影响。通过单因素和多因素分析，研究发现，接受地舒单抗和ICIs重叠治疗持续时间超过3个月的患者，其中位OS显著延长至11.5个月，而重叠时间少于3个月的患者中位OS仅为3.6个月（P=0.0005）。同样，重叠治疗持续时间超过3个月的患者，其中位PFS显著延长至6.0个月，而重叠时间少于3个月的患者中位PFS仅为1.9个月（P=0.0005）。此外，联合治疗重叠持续时间超过3个月的患者，其获得缓解（ORR优势比[OR]=3.85，P=0.03）和疾病控制（DCR OR=12.3，P=0.001）的可能性也显著更高。

在安全性方面，地舒单抗的耐受性总体良好。最常见的副作用是低钙血症，发生率为37.7%，此外发生了1例颌骨坏死，这与地舒单抗已知的安全性谱一致。研究未发现未预期的严重副作用，这为该联合治疗策略在临床上的可行性提供了进一步支持。

精微剖析：不同亚组差异揭示的生存启示与临床考量

除了地舒单抗与ICIs重叠持续时间这一核心发现外，本研究还对多种因素对生存结局的影响进行了分析。研究结果显示，在接受地舒单抗和ICIs联合治疗的晚期NSCLC患者中，PD-L1阳性（≥1%）患者中位OS为7.4个月，显著优于PD-L1阴性（<1%）患者的4.4个月。一线治疗接受ICIs的患者，其中位OS为8.9个月，中位PFS为4.3个月，均显著优于作为二线或三线治疗的患者（OS 3.9个月，PFS 1.8个月）。这一结果强调了早期使用免疫治疗在晚期NSCLC中的重要性。此外，研究结果显示老年患者（75岁以上）和75岁及以下患者在疗效上并没有显著差异，提示地舒单抗在老年患者中可以安全地与ICIs联合使用。

尽管脑转移和多发骨转移通常被认为是晚期NSCLC患者预后不良的独立危险因素，但本研究并未发现这些因素与OS和PFS之间存在统计学上的显著差异。这可能由于本研究的样本量相对较小，也可能源于地舒单抗对骨转移的有效控制减轻了骨转移对生存期的负面影响。

研究局限性与未来展望

本研究作为一项回顾性、单中心观察性研究，存在固有的局限性，且样本量相对较小，但仍然为地舒单抗与ICIs联合治疗晚期NSCLC提供了初步的真实世界经验，强调了联合治疗持续时间的重要性。这些发现为未来的研究提供了重要的线索和依据，需设计更多临床研究以验证地舒单抗与ICIs联合治疗的协同效应，进一步探索地舒单抗在骨保护作用之外的治疗潜力。

参考文献

1. Cao Y, Afzal MZ, Shirai K. Does denosumab offer survival benefits? —Our experience with denosumab in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with immune-checkpoint inhibitors. J Thorac Dis. 2021;13(8):4668-4677. doi:10.21037/jtd-21-150

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

06月07日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

06月06日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

地舒单抗作为RANKL抑制剂，除了其已知的骨保护作用外，还可能通过调节肿瘤微环境的免疫状态，降低免疫抑制，从而与ICIs产生协同抗肿瘤效应。

06月06日

赵艳秋

沈丘县人民医院 | 肿瘤内科

地舒单抗作为一种人源化单克隆抗体，其主要作用机制是特异性结合并抑制RANKL，有效抑制破骨细胞活性，从而预防和延缓实体瘤骨转移引起的SREs，如病理性骨折、脊髓压迫等。地舒单抗的常规应用显著改善了伴骨转移NSCLC患者的骨骼健康。 1小时前