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免疫治疗耐药新机制:HGFc-MET通路或成肺癌患者生存关键指标

06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期肺癌患者使用免疫治疗（如PD-1抑制剂）时，约半数会面临继发性耐药困境。最新研究发现，血液中HGF蛋白水平及HGF/c-MET通路可能是破解这一难题的关键。法国团队通过82例患者队列分析证实，HGF水平高的患者对免疫治疗反应差、生存期短，而抑制HGF/c-MET通路可显著恢复免疫细胞活性。这一发现为肺癌精准治疗开辟了新思路：未来或可通过检测HGF水平筛选获益人群，并联合MET抑制剂增强疗效。相关论文已于2025年1月发表于Cancer Immunol Immunother杂志。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）占全球肺癌病例的85%，免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了肺癌患者生存期，但近50%患者对ICIs治疗无反应或迅速耐药。肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-MET通路的异常激活与肿瘤进展和治疗耐药密切相关。HGF由基质细胞或肿瘤细胞分泌，通过结合c-MET受体激活下游信号通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT），促进肿瘤细胞增殖、侵袭及上皮-间质转化（EMT）。临床前研究表明，HGF/c-MET通路激活可诱导免疫抑制性微环境，包括抑制CD8+ T细胞活性和促进调节性T细胞（Tregs）浸润。此外，HGF/c-MET通路激活还可诱导PD-L1表达，进一步抑制免疫应答。本研究旨在探讨HGF/c-MET通路在NSCLC患者对ICIs耐药中的作用，及其作为潜在治疗靶点的可能性。

研究方法

患者队列：回顾性纳入2017年9月至2022年1月法国两家学术性医疗中心82例晚期NSCLC患者，其中49例接受ICIs单药或联合化疗（ICIs组），33例仅接受化疗（化疗组）。纳入标准包括：初治IIIb-IV期NSCLC、组织学确诊、可获取基线血浆样本及肿瘤组织。排除标准为EGFR/ALK驱动基因突变。中位随访时间10.9个月。

检测指标：血浆HGF水平：采用ELISA法检测基线及治疗期间样本，临界值设定为第一四分位数（Q1=892pg/ml）。肿瘤组织分析：免疫组化检测磷酸化c-MET（pMET）表达，将患者分为低（<10%阳性细胞）和高（≥10%阳性细胞）表达组。

体外实验：PBMC与重组HGF（75 ng/mL）或NSCLC细胞共培养，评估淋巴细胞增殖活力（MTS法）及IFNγ分泌水平（ELISA）。使用非选择性c-MET抑制剂克唑替尼（1μM）和选择性c-MET抑制剂SGX523（0.5μM）验证通路抑制效果。
统计方法：采用Kaplan-Meier法分析生存曲线，Log-rank检验比较组间差异。使用Cox比例风险模型进行多因素分析。p<0.05视作统计学显著。

研究结果

1. 患者基线特征

入组患者中位年龄66岁（37-91岁），男性占70%，吸烟者占95%。腺癌占68%，鳞癌占22%，PD-L1高表达（TPS≥50%）占50%。ICIs组与化疗组在年龄、性别、PS评分等基线特征方面无显著差异（表1）。

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表1. 入组患者基线特征

2. HGF水平与治疗反应

ICIs组：高HGF患者（>Q1）疾病进展率显著升高（39% vs. 8%，p=0.02），客观缓解率（ORR）降低（53% vs. 75%，p=0.09）。多因素分析显示，低HGF水平是无进展生存期（PFS）延长的独立预测因子（HR=3.05，95%CI 1.33-7.01，p=0.01）。
化疗组：HGF水平与疾病进展率和ORR无显著关联（p>0.05）。

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图1. ICIs组（A）和化疗组（B）基线和首次评估时HGF水平与疗效的关系

3. 生存分析

在ICIs组中，低HGF患者中位PFS显著延长（11.9个月vs.5.9个月，p=0.007），中位OS亦显著改善（22.1个月vs.12.4个月，p=0.034）。多因素分析显示，低HGF水平（HR=0.32，p=0.002）和腺癌组织学类型（HR=0.10，p<0.001）是OS延长的独立因素。

化疗组：HGF水平与生存无显著关联（p>0.05）（图2）。

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图2. 依据HGF水平，分层对比单用ICIs（A）、ICIs联合化疗（B）和单用化疗组（C）患者PFS和OS生存曲线

4. 生物标志物相关性

肿瘤组织pMET高表达率在ICIs组（90%）与化疗组（100%）之间无显著差异（p=0.28）。基线HGF水平与腺癌组织学显著相关（p=0.03），但与PD-L1表达无关（p=0.57）。

5.免疫抑制机制验证

体外实验：重组HGF可显著抑制外周血单核细胞（PBMC）增殖（p<0.001）及IFNγ分泌（p<0.01）。NSCLC细胞可分泌HGF（A549: 1,200pg/mL；H596: 850pg/mL），共培养实验中NSCLC细胞可显著降低CD8+ T细胞活化水平（p<0.05）。
抑制剂效果：MET抑制剂可逆转HGF介导的免疫抑制，恢复淋巴细胞增殖活力（p<0.05）及IFNγ分泌水平（图3、图4）。

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图3. NSCLC细胞产生HGF并抑制淋巴细胞活化。（A）使用ELISA分析评估NSCLC细胞培养基中HGF的表达水平。（B）帕博利珠单抗、PHA处理或不处理条件下淋巴细胞增殖活力。（C）对比不同条件（帕博利珠单抗、PHA和MET-TKI）处理后淋巴细胞CFSE染色水平以评估细胞增殖活性。

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图4. 不同处理条件下检测淋巴细胞增殖活力和IFNγ分泌水平

研究结论

基线高HGF水平与ICIs耐药显著相关，可作为预测NSCLC患者对免疫治疗反应的生物标志物。机制上，HGF通过c-MET通路抑制CD8+ T细胞活化及IFNγ分泌，导致免疫逃逸。联合c-MET抑制剂与ICIs或可克服免疫耐药，改善患者预后。

参考文献

Akli A, Takam Kamga P, Julie C, et al. Role of the HGF/c-MET pathway in resistance to immune checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Immunother. 2025;74(2):58. Published 2025 Jan 3. doi:10.1007/s00262-024-03882-4。

审批编号：CN-160899 有效期至：2025-08-28

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

06月06日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

晚期肺癌患者使用免疫治疗（如PD-1抑制剂）时，约半数会面临继发性耐药困境。最新研究发现，血液中HGF蛋白水平及HGF/c-MET通路可能是破解这一难题的关键。

06月06日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

06月06日

龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

HGF通过c-MET通路抑制CD8+ T细胞活化及IFNγ分泌，导致免疫逃逸