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【2025EHA抢先看】PKMYT1抑制:del17p多发性骨髓瘤的潜在治疗靶点

06月03日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日,第30届欧洲血液学会(EHA)年会将在“艺术之都”意大利米兰隆重举行。此次大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与学者,旨在共同探讨血液系统疾病的前沿进展和临床实践成果。

2025年5月14日15时59分(当地时间),大会提前公布了近4000项研究的最新成果,涵盖了从基础研究到临床应用的多个层面。其中,由来自美国丹娜法伯癌症研究院的Anaïs Schavgoulidze教授团队汇报的“在多发性骨髓瘤(MM)中,17p缺失(del17p)可使肿瘤细胞对PKMYT1激酶抑制敏感”(摘要号:S187)引起了与会专家的广泛关注。为了帮助大家进一步了解该研究的主要结果,【肿瘤资讯】对相关摘要内容进行了编译整理,详细报道如下。

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在MM中,17p缺失(del17p)可使肿瘤细胞对PKMYT1激酶抑制敏感

  • 英文标题:IN MULTIPLE MYELOMA, DEL17P CONFERS VULNERABILITY TO THE INHIBITION OF PKMYT1 KINASE

  • 摘要号:S187

研究背景

在多发性骨髓瘤(MM)中,17号染色体短臂缺失(del17p)是最不利的细胞遗传学异常之一,约影响8%的新诊断MM(NDMM)患者。

研究结果

为识别del17p MM细胞的基因脆弱性,研究者首先分析了来自98例携带del17p和94例未携带del17p的NDMM患者CD138+骨髓瘤细胞的RNA测序数据,并结合另外两个MM患者数据集,最终识别出54个在del17p患者中反复异常表达的基因。通过癌症依赖性数据库(DepMap)数据挖掘发现,在这些基因中,PKMYT1激酶在del17p MM细胞系中比在野生型(WT)细胞系中显示出更高的依赖性。
 
在具有亚克隆性del17p的患者中,单细胞转录组分析进一步验证了:同一患者的del17p肿瘤细胞中PKMYT1的表达水平高于非del17p细胞。此外,PKMYT1表达水平越高,其患者总体生存期越短。
 
PKMYT1可通过磷酸化CDK1的T14和Y15位点抑制其活性,从而使CDK1滞留在胞质中,干扰CDK1-细胞周期素B复合物形成,阻断有丝分裂启动。使用靶向PKMYT1的sgRNA进行基因敲除可显著降低CDK1的T14磷酸化水平,且在del17p细胞系中对细胞活力的抑制更为显著。
 
使用新型PKMYT1选择性抑制剂RP-6306(lunresertib)处理MM细胞,发现其能在所有细胞系中诱导CDK1过度激活,但仅在携带del17p和/或TP53突变的细胞中导致细胞活性显著下降,表现为时间和剂量依赖性的细胞凋亡和细胞周期阻滞。
 
CDK1是DNA复制和G2/M期转变的关键调控因子,其过度激活可通过异常启动复制起点诱导复制应激。研究显示,在del17p细胞系中,RP-6306可引发非复制S期细胞的积累、DNA双链断裂、微核形成和复制应激标志物的升高。此外,还观察到RP-6306处理后可诱导多中心体形成和纺锤体结构紊乱,进而造成染色体粉碎,提示有丝分裂灾难的发生。
 
在患者来源的原代MM细胞中,RP-6306对del17p和/或TP53突变细胞的抑制效果更为显著,而对正常骨髓细胞无明显毒性。体内研究中,RP-6306在接种了del17p MM细胞的小鼠模型中,显著抑制肿瘤体积并延长其生存期。

研究结论

本研究结果表明,PKMYT1是del17p骨髓瘤细胞的可靶向弱点,其抑制剂RP-6306有望成为高危del17p骨髓瘤患者的个体化治疗选择。

参考文献

EHA Library. Anaïs Schavgoulidze, et al. IN MULTIPLE MYELOMA, DEL17P CONFERS VULNERABILITY TO THE INHIBITION OF PKMYT1 KINASE. Abstract S187. 2025/6/12; 4159246.

责任编辑:肿瘤资讯-木子李
排版编辑:肿瘤资讯-木子李

评论
06月04日
马利平
河南省肿瘤医院 | 放疗科
PKMYT1抑制剂RP-6306有望成为高危del17p骨髓瘤患者的个体化治疗选择
06月03日
马坊
漳州市医院 | 大肠外科
大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与