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破解结外DLBCL预后密码：赵维莅教授牵头开展的EXPECT研究登顶国际期刊，亚洲数据有望改写临床实践

05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型之一。约1/3的DLBCL起源于结外部位，结外DLBCL临床生物学特征和预后异质性较强，总体预后更差。然而，既往缺乏对结外DLBCL的系统性大样本研究。为填补结外DLBCL的研究空白，揭示其临床与分子学特征，并探索新药时代基因分型指导下的精准治疗策略，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授牵头开展了多中心EXPECT研究。该研究表明多结外受累与MYD88等高频突变及MCD样亚型密切相关，分子分型指导的R-CHOP-X（依据基因分子分型在标准R-CHOP治疗的基础上加用BTK抑制剂、来那度胺等靶向药物）方案可显著改善结外DLBCL患者的生存预后，或有望优化结外DLBCL的临床治疗策略。研究成果在线发表于CANCER COMMUNICATIONS杂志。【肿瘤资讯】特此整理并特邀研究通讯作者赵维莅教授精彩点评，详情如下。

多中心研究揭示分子分型治疗优势

患者5年生存率突破85%

R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松）是多数结外DLBCL患者的一线标准治疗，但该类患者的总体预后较无结外侵犯（ENI）的经典DLBCL差，5年总生存率（OS）约55%。另外，研究发现结外受累数量是重要的预后指标，被纳入国际预后指数（IPI）及NCCN-IPI评估体系。

尽管近年来一些回顾性研究揭示了结外DLBCL的部分特征，但缺乏基因谱研究，限制了其临床转化。EXPECT研究通过对中国多中心数据进行回顾性分析，系统解析了结外DLBCL的临床分子特征及治疗反应差异，旨在为精准分层提供依据。

该研究为多中心回顾性观察性研究，入组人群需满足下列所有标准：年龄≥18岁，经病理确诊DLBCL（含非特指型及特殊亚型）；新诊断且存在结外侵犯（ENI），接受过淋巴瘤的临床治疗；至少完成1次有效的疗效评估。研究排除仅接受支持治疗或无疗效数据的患者。共39家中国中心参与研究（EXPECT协作组），纳入2002年9月~2022年12月新诊断且明确存在ENI（淋巴结、脾脏、胸腺、咽淋巴环等定义为结内组织）的DLBCL患者。

研究结果

患者特征

研究共纳入4,784例接受一线治疗的新诊断DLBCL患者（含单发和多发结外受累），中位年龄62岁，56.4%的患者为III-IV期和IPI高危。ECOG评分≥2分（18.8% vs 12.9%）、年龄>60岁（50.5% vs 44.9%）、Ann Arbor分期晚期（87.6% vs 40.4%）和LDH升高（68.8% vs 43.1%）的多发结外受累患者比例均显著高于单发结外受累者（均P<0.001）。

治疗和生存分析

中位随访40.5个月，结外DLBCL总体队列2年OS率为76.2%，5年OS率分别为67.9%。进一步分析发现，多发结外受累患者的生存结局显著差于单发结外受累患者（图1，A），二者5年PFS率分别为44.0% vs 65.7%，5年OS率分别为55.3% vs 74.3%。

另外，研究发现，对于单发结外受累患者，不同结外部位之间预后差异较大（图1，B）。单因素分析显示，骨骼、骨髓、肾/肾上腺、肝脏、中枢神经系统（CNS）及皮肤侵犯与结外DLBCL的不良预后相关，PFS和OS均显著降低，胃受累与预后较好相关。多因素分析显示，骨髓受累（OS HR=1.27，PFS HR=1.30）和CNS受累（OS HR=1.94，PFS HR=2.22）仍为OS和PFS的独立危险因素（均P<0.05，表1）。

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图1. 结外DLBCL一线治疗预后：单发和多发结外受累患者PFS和OS（A）、单发结外受累者不同受累部位的PFS和OS（B）

表1. R-CHOP队列PFS和OS的单因素和多因素分析

表1.png

基因突变和基因分型指导的免疫化疗

对1050例接受基因测序的患者进行致癌突变深度分析，发现MYD88、CREBBP、IRF4、FBXW7突变在多发结外受累患者中更常见，TET2突变在单发结外受累患者中更常见。基因突变在不同结外受累部位中差异较大，胃肠道受累患者的总突变率低于乳腺和睾丸受累患者，乳腺/睾丸受累患者中PIM1和MYD88突变率均＞50%。

研究者对1050例患者进行了LymphPlex分型，MCD亚型中多发结外受累患者占比高于单发结外受累患者（17.8% vs 10.2%，P=0.011）。

另外，研究者根据患者的基因亚型，对真实世界中结外DLBCL患者接受不同治疗方案后的生存结局进行了分析。结果显示，R-CHOP-X组的PFS和OS均显著优于标准R-CHOP/R-CHOP为基础组（图2），R-CHOP-X组的5年PFS率和OS率分别为72.1%和85.0%，标准R-CHOP/R-CHOP为基础组的5年PFS率和OS率分别为53.2%和72.3%。

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图2. 结外DLBCL一线R-CHOP-X和标准R-CHOP/R-CHOP基础组的PFS和OS

肿瘤微环境改变

研究采用肿瘤免疫表型RNA测序评估免疫细胞募集活性。结果显示，两组间免疫细胞的募集活性无显著差异。GO/KEGG信号通路富集分析显示，在多发结外受累患者中，细胞因子介导的信号通路、T细胞分化及淋巴细胞迁移相关通路显著下调。GSEA验证显示，与单发胃肠道、肺和乳腺受累相比，趋化因子信号通路在多发结外受累患者中活性降低。

对受累部位的特异性免疫特征进行分析，结果显示，多发受累患者中间质型微环境（LME-MS）显著降低，胃肠道受累患者LME-MS富集，睾丸受累患者中炎症型微环境（LME-IN）占比高。而其他微环境分型（LME-FD、LME-TH）分布无差异。

研究结论

本研究通过多中心真实世界队列阐明了结外DLBCL的临床与分子特征，揭示多发结外受累患者的预后显著差于单发结外受累患者，其MYD88、CREBBP突变频率及MCD亚型比例显著升高。基因亚型指导的R-CHOP-X方案（靶向药物联合化疗）疗效优势在真实世界中得到初步验证，结外DLBCL患者的5年生存率显著提升，有望推动该类患者实现精准治疗。

专家点评

赵维莅

主任医师、教授、博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海血液学研究所所长
上海市重中之重临床医学中心主任
国家血液内科专业医疗质量控制中心（筹）共同主任
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事，实验血液学专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
致力于淋巴细胞疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine 》、《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1600。以团队带头人获国家科技进步奖创新团队奖，以第一完成人获国家科学技术进步奖二等奖1项、省部级一等奖6项，获国际发明专利2项、国家发明专利16项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目等22项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、法国国家医学科学院Charpak-Dubousset奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉

赵维莅教授：首先衷心感谢参与EXPECT研究的全国39家中心的血液科团队以及病理科专家的全力支持，是他们的严谨数据收集与临床协作保障了研究的科学性与可靠性。同时，我们向所有参与本研究的患者和家属致以最深切的谢意，感谢对我们团队的信任与配合，为探索结外DLBCL的精准诊疗提供了宝贵的一线数据。

结外DLBCL总体预后差于无结外受累的经典结内DLBCL。基于预后差异，部分特定部位的结外DLBCL被定义为独立病理亚型，包括：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）以及原发性皮肤DLBCL等。关于其他的结外DLBCL我们既往研究的相对较少，特别是现在我们淋巴瘤的治疗已经进入了基因分型靶向治疗时代，开展相关研究迫在眉睫。我们团队基于这些想法，和国内其他中心志同道合的专家一起，开展了这项大规模的回顾性研究，首次在亚洲人群中揭示了结外DLBCL的临床和分子生物学特征，发现多发结外受累和单发结外受累患者之间的突变基因和突变频率存在较大差异，不同受累部位患者中的突变谱也存在较大的差异，这些发现为国际指南补充了关键区域数据，有助于我们对结外DLBCL的生物学行为、潜在发病机制有更进一步的了解。

此外，我们研究中对符合特定基因分型的患者采取了R-CHOP联合X（如BTK抑制剂等）的精准治疗。结果发现，与标准R-CHOP/R-CHOP为基础的方案相比，联合靶向治疗的PFS和OS均显著提高，患者5年PFS率由53.2%提高至72.1%，5年OS率由72.3%提高至85.0%，验证了“分子分型指导治疗”的可行性，为临床提供可操作性强的分层治疗路径。通过基因检测锁定MCD等高风险亚型，可早期联用BTK抑制剂，或能突破传统化疗瓶颈。

本研究不仅为结外DLBCL的精准诊疗提供了“中国方案”，更彰显了真实世界证据驱动临床决策转化的巨大潜力，为中国乃至全球淋巴瘤诊疗指南的更新注入新动能，助力临床决策从“经验驱动”迈向“基因导航”。未来我们仍需开展前瞻性Ⅲ期试验（如R-CHOP-X vs R-CHOP头对头比较），并深入解析微环境与结外播散的交互机制，最终实现从“控制疾病”到“功能性治愈”的跨越。

参考文献

1. Chen SY, Xu PP, Feng R, et al. Extranodal diffuse large B-cell lymphoma: Clinical and molecular insights with survival outcomes from the multicenter EXPECT study. Cancer Commun (Lond). Published online May 8, 2025. doi:10.1002/cac2.70033.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔