大B细胞淋巴瘤（LBCL）作为一种起源于B细胞的异质性恶性肿瘤，虽因免疫化疗的广泛应用使整体缓解率得以显著提升，但仍有部分患者在治疗后面临复发或难治的困境。近年来，嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法、双特异性抗体等创新治疗手段的先后获批为复发/难治性（R/R）LBCL患者，尤其是高危患者群体，带来了显著的治疗效果与长期缓解的新希望。
在近期召开的欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会上，多项有关细胞治疗等新型疗法治疗LBCL的研究相继亮相。为帮助大家快速了解并掌握诊疗前沿进展，【肿瘤资讯】特邀请宁波大学附属第一医院欧阳桂芳教授和盛立霞教授，围绕EBMT年会中的重要研究进展以及CAR - T学科建设经验进行分享，详情如下。
专家简介
宁波大学附属第一医院
中国老年医学会血液分会常委
中国初保会造血干细胞移植分会常委
中国女医师协会MDS/MPN学组常委
中国抗癌协会 MDS / MPN第二届委员会委员
浙江省抗癌协会理事
浙江省免疫协会理事（第六届）
浙江省免疫与生物治疗委员会副主委
浙江省医师协会循证医学专委会副主委
浙江省医学会血液分会常委
浙江省抗癌协会血液与淋巴专委会常委
浙江省中西医结合血液分会常委（第四、第五届）
浙江省器官移植学会委员
宁波市老年医学血液分会主委
宁波市医学会血液分会副主委
宁波市医学会器官移植分会副主委
宁波大学附属第一医院血液科副主任
宁波大学硕士生导师
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会边缘区淋巴瘤工作组委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作者青年学组委员
中国民族医药学会血液病分会理事
浙江省中西医结合协会血液病专业委员会常务委员
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会常务委员
浙江省医学会血液病分会委员
浙江省免疫血液分会委员
宁波市老年医学会血液病学分会副主任委员
宁波市领军及拔尖人才第三层次培养对象
主要研究方向包括：淋巴瘤规范化治疗、恶性血液病的免疫治疗、异基因造血干细胞移植的免疫调控。
主持国家自然科学、浙江省自然科学基金及市厅级项目多项
CAR-T细胞治疗与PD-1抑制剂强强联合
助力R/R LBCL深度缓解
欧阳桂芳教授：本次EBMT年会中，团队开展的关于PD-1抑制剂联合7x19 CAR-T细胞治疗R/R LBCL的研究成果具有重要的临床意义[1]。
这是一项多中心临床试验（NCT05659628），旨在评估R/R LBCL患者接受7x19 CAR-T细胞输注后1个月内开始使用PD-1抑制剂，并持续最多6个周期的安全性和有效性。
截至2024年10月30日，中位随访18.8个月，我们观察到了显著的治疗效果。18例R/R LBCL患者中，客观缓解率（ORR）达88.89%，完全缓解率（CR）为72.2%，疾病控制率（DCR）同样为88.89%。此外，研究的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到，体现出治疗效果的持久性。1年OS率为77.8%，72.2%的患者实现无复发生存，2年PFS率和OS率分别为56.2%和69.1%。
在获得缓解的患者中，2年持续缓解（DOR）率为63.2%。特别值得注意的是，在完成全部6周期PD-1抑制剂治疗的14例患者中，有10例患者最初仅获得部分缓解（PR），但经过联合治疗后，其中7例患者最终实现了持续的CR。这一发现表明联合策略可能将早期不完全反应转化为深度、持久的缓解。
在CAR-T细胞动力学与耗竭方面，单细胞测序和流式分析显示CD8+ CAR-T细胞在体内经历显著扩增，并从中央记忆细胞向效应样细胞分化，但伴随耗竭相关转录因子和免疫检查点（如PD-1、TIGIT）表达上调。
研究还发现，PD-L1高表达的肿瘤微环境中，CAR-T细胞耗竭相关基因表达水平更高，印证了PD-1/PD-L1通路在CAR-T细胞耗竭中的作用。功能实验表明，PD-1阳性的CD8+ CAR-T细胞增殖能力和细胞毒性降低，而体外阻断PD-1可部分恢复其功能。
综合来看，该研究在临床上具有重要意义。首先，R/R LBCL患者接受CAR-T细胞治疗后仍面临无效或早期复发的挑战，这很大程度上归因于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制。本研究证实，通过抑制PD-1/PD-L1，可以有效改善CAR-T细胞治疗的疗效，为克服这一瓶颈提供了新的策略。
另外，在本研究中，CAR-T细胞治疗联合PD-1抑制剂不仅提高了R/R LBCL患者的ORR。更重要的是，该方案似乎能够“深化”治疗反应，将多数PR患者转化为更有临床意义的CR，并可能延长缓解的持续时间，从而改善患者的长期生存。本研究还发现LBCL患者基线的PD-L1表达水平（以CPS评分衡量）与早期疗效相关，CPS≥25的患者早期CR率较低。这提示PD-L1表达可能作为预后预测生物标志物，帮助识别那些可能从联合治疗中获益最大的患者群体，或者需要更密切监测和干预的患者。
最后，对于CAR-T细胞治疗后反应不佳或复发的LBCL患者，本项研究提出的联合方案提供了一种有前景的挽救或巩固治疗选择。
综上，本研究强调了PD-1抑制剂联合7x19 CAR-T细胞疗法在治疗R/R LBCL方面的变革潜力，通过重塑TME，将早期次优反应转化为深度且持久的缓解，并为开发新型联合治疗策略奠定了基础。未来有望将这些发现转化为更广泛的临床实践，惠及更多患者。
解锁淋巴瘤治疗新进展
疗效监测、罕见亚型、毒性管理多点开花
盛立霞教授：随着技术的飞速发展，淋巴瘤相关研究也不断涌现。在精准治疗时代下，研究者在优化现有疗法应用的同时，也需要深入理解不同亚型的独特性。
本届EBMT年会上呈现了诸多重要研究，其从不同层面推动着临床实践的变革。我认为有几项研究尤其值得关注，它们分别触及了疗效监测的精细化、罕见亚型的治疗策略以及极高危患者的挽救性治疗新思路，对当前临床实践和未来方向都具有重大影响。
首先，是关于循环肿瘤DNA（ctDNA）在LBCL二线治疗中的应用价值。 在当前的淋巴瘤治疗中，尤其是在引入CAR-T细胞疗法这类高效但复杂的治疗手段后，如何早期、准确地判断疗效深度并预测患者的长期预后，是临床医生面临的关键挑战。这项基于关键性TRANSFORM试验（比较Lisocabtagene Maraleucel[liso-cel]CAR-T细胞治疗与标准化疗联合移植[SOC]）数据的研究证实，无论是在liso-cel治疗组还是SOC组，治疗过程中ctDNA阴性都是淋巴瘤患者持久临床获益（如更长EFS）的重要预测因子。
更重要的是，研究发现liso-cel可更有效地清除ctDNA，达到ctDNA阴性的患者比例更高（62% vs 38%），且在ctDNA阴性的患者中，liso-cel组的无事件生存率（EFS）也更优。这表明与SOC相比，liso-cel不仅临床疗效好，且能诱导更深层次的反应。另外，即便是对于影像学达到CR的淋巴瘤患者，通过ctDNA状态临床医生仍能进一步区分预后，显示出其超越传统影像评估的价值[2]。这些研究结果进一步证实了ctDNA作为疗效监测和预后预测工具的效果。
然而，淋巴瘤是一种高度异质性的疾病，并非所有亚型都对标准或新型疗法反应一致。当临床医生可利用ctDNA等工具优化主流亚型治疗时，理解并针对罕见、特殊亚型的治疗策略同样至关重要。其中，T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）独特的免疫微环境可能影响免疫治疗效果。一项基于EBMT注册数据的研究就聚焦于此类型淋巴瘤[3]。该研究对比了异基因造血干细胞移植（allo-HCT）和CAR-T细胞治疗在THRLBCL中的疗效，并与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治疗结果进行了比较。
结果显示，对于接受allo-HCT的THRLBCL患者，其预后与DLBCL患者相似，2年OS率和PFS率均未见显著差异，表明allo-HCT对于合适的THRLBCL患者是一种可行的、有效的治疗选择。
在细胞治疗方面，研究最终仅确定了8例接受CAR-T细胞治疗的THRLBCL患者，其中80%的患者接受的是二线及以后的治疗，63%的患者在淋巴细胞清除时疾病仍处于活动状态。值得注意的是，仅1例患者（13%）在CAR-T细胞治疗后4个月内未复发，并在1年后仍处于缓解状态。这与之前关于THRLBCL可能对CAR-T细胞治疗抵抗的报道相符。
这项研究虽然样本量有限（尤其是CAR-T细胞治疗组），但其提供的经过病理复核的高质量数据，对于指导这种罕见疾病的临床实践至关重要。该研究明确提示，对于THRLBCL，在选择治疗方案时需要特别谨慎。
最后，在这些进展之外，本届EBMT大会上部分研究也提醒临床医生，在追求疗效提升的同时，对CAR-T细胞治疗相关的毒性的深入理解和有效管理同样至关重要。一项多中心回顾性研究深入探讨了CD19 CAR-T细胞治疗R/R DLBCL后迟发性细胞减少症（late cytopenia）的发生情况、特征和风险因素[4]。
结果显示，CAR-T细胞治疗R/R DLBCL后迟发性细胞减少症的发生率较高，且病程可能较为持久，对患者的长期健康构成潜在威胁。在不同时间点，研究的迟发性血细胞减少症的发生率分别为：治疗后30天为29%（129/446）、90天为12%（42/349）、6个月为10%（26/268）、1年为5%（8/165）和 2年为 3%（3/95）。
整体而言，迟发性血细胞减少症的发生率随着时间推移逐渐下降，但在治疗后早期（30-90 天）仍维持在较高水平。研究还发现，输注时的CAR HAEMATOTOX评分较高是发生迟发性细胞减少症的一个独立风险因素。
这项研究提示，CAR-T细胞疗法治疗DLBCL虽然疗效显著，但其安全性问题，特别是远期毒性，同样需要高度关注。识别高风险患者，进行更严密的监测和及时的干预，对于改善淋巴瘤患者的整体治疗体验和长期生存至关重要。
总结来说，本届EBMT年会通过这些研究，展现了淋巴瘤治疗领域在精准化、个体化道路上的多方面探索。研究者不仅在利用ctDNA等生物标志物优化现有疗效确切的疗法（如CAR-T细胞疗法），也在努力攻克罕见亚型的治疗瓶颈，并为难治的患者寻找新的治疗希望。同时，研究者们对治疗的安全性也给予了足够的重视，认识到全面管理治疗相关毒性是实现更好患者预后的关键一环。这些进展共同驱动着淋巴瘤治疗迈向一个更加精准、安全和高效的未来。
深耕CAR-T细胞治疗
MDT驱动临床、科研、产业共荣生态
欧阳桂芳教授：正如大家所知，中心血液科自成立淋巴瘤亚专科以来，一直秉承着多学科协作（MDT）和全程管理的理念，并在移植与细胞治疗领域积累了宝贵的经验。面对CAR-T细胞治疗这一前沿技术，我们深知要构建一个完善的学科体系，并实现基础研究、临床应用和产业转化的良性循环，需要系统性的布局和持续的投入。
我个人认为以下几个关键要素是构建CAR-T学科体系的基石。
首先，打造一支高素质、多学科协作的临床团队是核心。CAR-T细胞治疗的复杂性决定了其绝非单一科室能够独立完成的。这需要以血液科医生作为核心，同时配备经验丰富的细胞治疗专家、移植专家，以及能够及时处理神经毒性、细胞因子风暴等并发症的神经内科、重症医学科医生。另外，影像、病理、药学、护理团队也必须接受专业的CAR-T细胞治疗相关培训，形成一个高效运转的整体。
其次，建立标准化和精细化的临床操作流程以及严格的质控体系至关重要。从患者的筛选评估、细胞的采集制备、到CAR-T细胞的回输和治疗后的管理，每一个环节都必须有清晰的标准操作流程（SOP）和严格的质量控制措施。这不仅关乎治疗的安全性，也直接影响疗效。本中心正在不断地完善这些流程，并与高水平的细胞制备中心建立紧密的合作，确保CAR-T细胞产品的质量。
加强基础研究和转化医学的能力是学科持续发展的引擎。通过不断总结发现，仅仅停留在临床应用层面是不够的，我们需要积极研究CAR-T细胞治疗中出现的临床问题，例如耐药机制、复发机制、毒性反应等，以寻找更优的解决方案和新的治疗靶点。同时，我们还要建立高效的转化医学平台，将实验室的科研成果快速转化为临床应用，例如探索新型CAR结构、优化CAR-T细胞的增殖和持久性等。
另外，人才是学科发展的关键。我们需要建立多层次的人才培养体系。这意味着既要培养经验丰富的临床专家，也要引进和培养具有创新精神的科研人才。本中心鼓励医生积极参与国内外学术交流，与顶尖的CAR-T研究中心建立合作，学习最前沿的知识和技术。
伦理规范和患者教育是保障学科健康发展的重要方面。CAR-T细胞治疗涉及基因改造等前沿技术，必须严格遵守伦理规范。同时，我们需要向患者和家属充分、清晰地告知CAR-T细胞治疗的流程、风险和获益，获得他们的充分知情同意，并提供必要的心理支持和康复指导。
最后，为了实现基础研究、临床应用和产业转化的无缝衔接，构建一个高效、闭环的学科生态系统，我认为需要从以下几个方面着手。首先，我们要以临床需求为导向来开展基础研究。临床医生应积极参与科研方向的讨论，提出临床实践中遇到的难题和未满足的需求，引导科研团队开展更具针对性的研究。
除此之外，中心要积极推动基础研究成果向临床应用的转化。这需要建立一个高效的转化平台，鼓励和支持研究者将有潜力的科研成果应用于早期的临床试验（IIT），探索新的治疗策略和优化方案。
在此基础上，中心要加强与产业界的合作。与与生物医药企业建立战略合作关系，共同开发和推广新的CAR-T细胞治疗技术和产品，实现科研成果的商业化，最终惠及更多患者。
最后，还要建立完善的数据共享和反馈机制。整合临床数据、科研数据和产业信息，建立一个共享平台，促进三者之间的信息交流和反馈，及时发现问题、总结经验，并指导未来的研究方向和产品开发。
总体而言，本中心在淋巴瘤的诊治和全程管理方面已经打下了坚实的基础，也取得了初步成果，这均为未来的CAR-T学科发展注入了信心。我相信，通过整合这些关键要素，并持续探索和创新，一定能够将CAR-T学科建设推向新的高度，为更多淋巴瘤患者带来生的希望。
1.https://ebmt2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1108
2.https://ebmt2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/977
3.https://ebmt2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2068
4.https://ebmt2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1076
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