首页 > 文章详情

免疫与放疗携手：NSCLC围术期治疗的新探索与挑战

05月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管早期NSCLC患者有机会接受根治性手术，但II期和III期患者的复发率依然很高，52%-75%的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者会在术后5年内发生局部复发或远处转移^[1]。传统的围术期治疗策略，如辅助化疗和新辅助化疗，虽然得到应用，但其带来的生存获益有限，5年总生存率仅提高约5%^[1]。

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗取得了革命性进展，首先在晚期NSCLC的治疗中显示出持久的疗效，随后逐步向早期和局部晚期NSCLC的围术期治疗拓展。特别是在新辅助治疗领域，ICIs与化疗的联合已显示出优于单纯化疗的显著疗效，并迅速成为部分可切除NSCLC患者的新标准治疗选择。这一成功激发了研究者们探索更强效联合模式的热情，其中，将放疗融入围术期免疫治疗，因其坚实的科学基础和潜在的协同增效作用，正成为当前备受关注的研究热点，旨在进一步提高治愈率。

免疫联合放疗的科学原理

免疫治疗的机制

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断肿瘤细胞与T细胞之间的免疫抑制信号（主要包括PD-1/PD-L1和CTLA-4通路），激活机体自身免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除[2]。在围术期应用ICIs，旨在清除微小残留病灶，降低复发风险。

放疗的免疫调节作用

放疗不仅通过直接杀伤肿瘤细胞实现局部控制，还可诱导肿瘤抗原释放，促进抗原递呈细胞活化，增强肿瘤微环境中的免疫反应[3]。放疗可上调肿瘤细胞表面PD-L1表达，为ICIs的协同作用提供理论基础。

联合治疗的协同效应

免疫治疗与放疗的联合有望实现1+1>2的协同效应。放疗诱导的免疫原性细胞死亡可增强ICIs的疗效，而ICIs可逆转放疗诱导的免疫抑制，提升整体抗肿瘤免疫反应[4]。

新辅助/辅助免疫联合放疗的临床证据

新辅助免疫联合放疗

新辅助治疗旨在术前缩小肿瘤、清除微转移灶并提高手术切除率。在NSCLC领域，CheckMate 816研究已证实，新辅助纳武利尤单抗联合化疗能显著提高病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS），为免疫检查点抑制剂（ICIs）在新辅助治疗中的应用奠定了基石^[5]。

为进一步提升疗效，研究者们正积极探索将放疗（尤其是SBRT）融入新辅助免疫联合方案。例如：

SAKK 16/18 研究探索了在新辅助化学免疫治疗中整合放疗的可能性。其结果显示，在此类多模式治疗下，患者获得了较高的手术切除率（81%接受手术，其中96%达到R0切除），并取得了令人瞩目的病理缓解率（主要病理缓解MPR为76%，pCR为28%），展示了联合策略的潜力^[6]。

SECTION-01 研究则评估了SBRT序贯免疫联合化疗的模式。结果显示，对于EGFR突变阴性的可切除NSCLC患者，该方案取得了非常高的MPR率（意向治疗人群80.0%，符合方案人群87.0%）和pCR率（意向治疗人群56.0%，符合方案人群60.9%），凸显了SBRT与化学免疫联合在新辅助治疗中的应用前景^[7]。

辅助免疫联合放疗

术后放疗联合免疫辅助治疗的理论基础在于，放疗可能增强局部肿瘤控制并创造一个免疫原性肿瘤微环境，这种效应可能被辅助免疫治疗放大，从而改善全身控制和生存。这种策略旨在同时解决局部复发风险和远处微转移。

然而，目前缺乏来自大规模随机临床试验的直接证据来专门检验在已切除NSCLC中，术后放疗联合免疫辅助治疗相较于单独辅助免疫治疗或单独放疗的疗效。许多正在进行的试验评估新辅助或辅助免疫治疗联合或不联合化疗，但较少专门针对放疗联合免疫辅助治疗的问题。

挑战与考量

尽管前景广阔，但免疫联合放疗在NSCLC围术期的应用仍面临诸多挑战与争议。核心挑战在于精准选择获益患者，现有生物标志物（如PD-L1）尚不足够，亟需开发更可靠的预测工具，并明确EGFR/ALK突变等特殊人群的适用性。最佳治疗模式——包括放疗与免疫的理想顺序（同步、序贯）、时机、放疗剂量与分割方案、免疫治疗的持续时间——仍悬而未决，是当前研究的焦点。此外，三联疗法（化疗+免疫+放疗）的确切价值、新辅助治疗对后续手术的影响（如纤维化、粘连、影像评估困难）以及联合治疗可能增加的毒性风险与管理，都需要通过严谨的临床试验来解答和管理。

未来展望

当前，围术期免疫治疗，特别是新辅助化学免疫联合疗法，已显著改善了可切除NSCLC患者的病理缓解与生存率，确立了新的治疗标准。在此基础上，放疗与免疫治疗的联合展现出令人鼓舞的前景，其科学基础坚实，并在新辅助治疗（如SBRT）或不可手术早期NSCLC的治疗中初显成效。

在临床实践中，为患者选择包含放疗的围术期免疫方案时，多学科团队（MDT）的深入讨论至关重要。这需要综合考量疾病分期、生物标志物、患者状况及潜在毒性，并与患者进行充分沟通以实现共同决策。同时，对治疗相关副作用的仔细管理是不可或缺的。

展望未来，NSCLC围术期治疗正朝着高度个性化的方向发展。这依赖于：1）完成并报告正在进行的III期临床试验结果；2）开发和验证包括ctDNA、肿瘤微环境特征在内的新型预测性生物标志物，以实现以生物标志物为导向的患者选择；3）优化放疗参数以实现与免疫治疗的最大协同效应；4）探索克服治疗抵抗的策略及新型免疫治疗药物的联合应用。未来的治疗将不再是“一刀切”，而是根据详尽的肿瘤与患者特征，精准定制手术、免疫、放疗和化疗的组合与顺序，最终目标是在最大化治愈率的同时，将治疗毒性降至最低。

参考文献

1.非小细胞肺癌围术期免疫规范化治疗共识专家组. 非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识[J]. 中国肿瘤临床.
2..Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
3.Demaria S, Golden EB, Formenti SC. Role of local radiation therapy in cancer immunotherapy. JAMA Oncol. 2015;1(9):1325-1332.
4.Sharabi AB, Lim M, DeWeese TL, Drake CG. Radiation and checkpoint blockade immunotherapy: radiosensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncol. 2015;16(13):e498-e509.
5.Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.
6.SAKK 16/18: Immune-modulatory radiotherapy to enhance the effects of neoadjuvant PDL1 blockade after neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable stage III (N2)non-small cell lung cancer (NSCLC)—A multicenter phase II trial,Abstract8547,2023 ASCO.
7.Stereotactic body radiation therapy with sequential immunochemotherapy as neoadjuvant therapy in resectable non-small cell lung cancer (SACTION-01 study). Abstract8540,2023 ASCO.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

05月31日

鲍洁兰

衢州市柯城区人民医院 | 药剂科

好好学习天天向上

05月29日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

免疫治疗与放疗的联合有望实现1+1>2的协同效应。