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突破性联合疗法：专访研究者陈永顺教授——解密替雷利珠单抗+阿帕替尼+化疗一线治疗晚期胃癌的突破性发现

04月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本期特邀专家——陈永顺教授

陈永顺教授

中山大学附属第八医院

肿瘤学博士、教授、主任医师
博士生导师、博士后导师
中山大学附属第八医院肿瘤中心主任/学科带头人
晚期食管癌放射治疗体系创建者
中华医学会肿瘤学分会食管癌专家组委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八届全国青年委员
中国抗癌协会营养专委会肿瘤微生态专家组副组长
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员
中国生命关怀协会肿瘤无创治疗专委会副主任委员
中国肿瘤放射治疗联盟食管癌专委会常务委员
中国老年保健协会营养代谢分会常务委员
深圳市抗癌协会精准治疗专委会副主任委员
深圳市医师协会肿瘤科医师理事会常务理事
专业方向为消化系统肿瘤的综合治疗。主持国家自然科学基金及国家级、省部级课题。主持完成了放疗联合免疫治疗晚期食管癌的全球首项前瞻性临床研究，主持完成了肠菌移植疗法治疗晚期难治性结直肠癌的全球首项前瞻性临床研究，研究成果在ASCO, ASTRO, ESMO, CSCO, CSTRO等国际、国内会议上汇报交流

Q：陈教授，您的团队近期发表在Molecular Cancer Therapeutics上关于替雷利珠单抗联合阿帕替尼和化疗治疗晚期难治性胃癌的研究成果备受关注。能否先简要介绍一下这项研究的核心发现？

我们开展的RENMIN-213研究是一项前瞻性、开放标签的探索性临床试验，针对HER2阴性、伴有印戒细胞癌或腹膜转移的晚期胃/胃食管交界腺癌患者。研究采用替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（抗血管生成药物）和XELOX化疗方案作为一线治疗，结果显示中位无进展生存期（mPFS）达到10.17个月，客观缓解率（ORR）为57.6%，疾病控制率（DCR）高达97%。相较于历史对照组（免疫检查点抑制剂联合化疗），这一结果显著改善了患者的生存获益。

Q：为何选择腹膜转移和印戒细胞癌患者作为研究对象？

胃癌的异质性极高，尽管免疫治疗联合化疗已经成为晚期胃癌一线标准治疗方案，但针对一些预后不良的患者，尤其是印戒细胞癌和腹膜转移患者，传统化疗和免疫治疗的疗效有限。

印戒细胞癌（SRCC）是一种胃癌亚型，定义为病理标本中印戒细胞占比至少50%的胃癌，占胃癌患者的8%~30%。研究表明，晚期SRCC具有独特的流行病学和分子特征，例如，与非SRCC相比，SRCC更常见于年轻女性，侵袭性更强，预后更差，对化疗的敏感性更低。尽管免疫治疗在晚期胃癌一线治疗的III期研究均未排除SRCC亚型，但CheckMate 649亚组分析显示SRCC亚型患者纳武利尤单抗联合化疗对比化疗没有改善患者OS [11.1个月 vs 11.2个月；HR,0.90（0.71~1.15）]。一项单臂临床研究显示接受抗PD-1联合化疗治疗的晚期SRCC患者的mPFS仅为5.3个月。

腹膜是晚期胃癌最常见的转移部位之一。约有20%的患者在术前或术中诊断有腹膜转移，超过50%的T3、T4期患者根治术后发生腹膜转移。腹膜转移可能会引起腹水、恶性肠梗阻等特有并发症，是晚期胃癌患者预后不良因素之一。Attraction-4研究亚组分析显示纳武利尤单抗联合化疗相较于化疗无法提高PFS及OS。RATIONALE-305研究将腹膜转移作为预设的分层因素，并入组40%以上的腹膜转移患者，亚组分析显示腹膜转移亚组可以从替雷利珠联合化疗中获益。近期RATIONALE-305研究也公布了腹膜转移亚组的事后分析，结果显示在合并腹膜转移的患者中，替雷利珠单抗组的OS较安慰剂组更长[HR,0.78（95% CI 0.64~0.96）]。替雷利珠单抗是目前唯一被证实无论患者是否存在腹膜转移都可为患者带来生存获益的PD-1抑制剂。

基于以上两类人群，现有的免疫联合化疗相较单纯化疗疗效已有部分改善，但仍有较大提升空间。因此，我们针对这部分人群计划使用免疫+化疗+抗血管生成药物进行进一步强化治疗。

Q：您在治疗方案的选择上为何选择替雷利珠单抗、阿帕替尼与化疗的联合方案？这种组合的设计思路是什么？

① RATIONALE-305研究事后分析证实了替雷利珠单抗联合化疗在合并腹膜转移的胃癌患者中的有效性，该方案为这些预后不良的患者带来了明显的生存获益。在全球范围内，多项免疫治疗用于胃癌一线治疗的Ⅲ期研究如CheckMate 649、KEYNOTE-859、Orient-16等均报道阳性结果，但鲜有研究专注于探索转移部位尤其是腹膜转移患者的生存获益情况。在众多Ⅲ期研究中，仅有ATTRACTION-4研究报告了腹膜转移亚组的HR值为1.2（95% CI 0.94~1.53），意味着这类患者可能无法从纳武利尤单抗联合化疗中获益。

② 胃癌腹膜转移灶具有独特的免疫微环境，表现为血管内皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）等基质成分以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）显著浸润。而替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的巨噬细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。这可能是替雷利珠单抗联合化疗在腹膜转移患者中起效的原因之一。

③ 抗血管生成与免疫治疗的协同作用：研究表明腹膜转移灶细胞外基质相关通路、补体与凝血系统通路显著上调，而炎症相关通路下调，同时腹膜转移灶存在免疫应答受抑、基质成分富集及血管生成增强等特点。而阿帕替尼通过抑制VEGFR-2阻断肿瘤血管生成，可改善肿瘤微环境缺氧状态，增强T细胞浸润，与PD-1抑制剂替雷利珠单抗形成协同效应。

④ 化疗的桥梁作用：XELOX方案不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过释放肿瘤抗原进一步激活免疫反应，形成“化疗-免疫-抗血管”三重打击。

Q：安全性是联合治疗的重要考量。研究中3级及以上不良事件发生率如何？您如何平衡疗效与毒性？

最常见的3级以上不良事件为血小板减少（12.1%）和胃肠道出血（12.1%），整体可控。我们通过剂量调整（如阿帕替尼减量至隔日一次）和密切监测管理毒性。值得注意的是，尽管联合用药种类多，但未出现新的安全性信号，患者生活质量评分在治疗期间保持稳定甚至改善，这与RATIONALE-305中观察到的趋势一致。

Q：该研究对未来胃癌治疗有哪些启示？

① 腹膜转移和印戒细胞癌的精准诊断需加强：

印戒细胞癌诊断多依赖病理活检，但早期影像学（如增强CT、腹腔镜探查）和分子标志物（如Claudin18.2、MSI状态）的联合应用仍不足。未来需推动多模态诊断体系，例如通过液体活检动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA），以更早识别高危人群并调整治疗方案。

腹膜转移的诊断一直是临床难点，其在影像学上缺乏典型的“可测量病变”特征，具有较强隐匿性；CT诊断腹膜转移灶的灵敏度仅60%左右，尤其是针对微小转移病灶、弥漫型转移灶以及合并大量腹水患者，灵敏度进一步降低。腹腔探查有助于腹膜转移的精确诊断，但由于是有创操作，临床应用受限。未来还需要结合影像组学与AI分析，通过机器学习提取CT纹理特征，构建腹膜转移风险预测模型，提高胃癌腹膜转移诊断灵敏度和准确度。

② 强化多学科协作（MDT）：

该临床试验通过靶免化强化治疗显著提高了ORR（54.6% vs 历史对照33.3%），且6例患者成功转化为可手术切除，病理缓解率达36.4%。这说明该方案不仅能控制肿瘤进展，还可能带来根治机会。建议建立以肿瘤外科、影像科、病理科为核心的MDT团队，在治疗早期通过定期评估（如每2周期影像学+病理活检）筛选可手术患者，及时进行转化手术或局部治疗（如腹腔热灌注化疗）。

③ PD-L1表达对疗效的指导意义有限：

尽管多项临床研究提示PD-L1 CPS评分在免疫联合化疗方案中可以作为预测疗效的生物标志物，但我们的数据显示，无论PD-L1阳性或阴性患者均能从靶免化治疗方案中获益。这提示靶向治疗的加入可能通过调控肿瘤微环境、改变免疫应答机制，打破了PD-L1作为单一预测因子的局限性。其本质是肿瘤生物学行为和治疗响应模式的复杂交互作用，提示临床需从“静态标记”转向“动态、多维评估”，以实现更精准的个体化治疗。

参考文献

Zhang W, Wang J, Chen Y. First-line Apatinib Combined With Tislelizumab and Chemotherapy for Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Patients with Poor Prognosis. Mol Cancer Ther. 2025 Feb 3. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-24-0143.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-高惠