CROWN研究于2024年公布了5年最新随访数据，研究中，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，中位无进展生存期（PFS）仍未达到，5年PFS率达到了60%。该研究结果有力地支持了洛拉替尼在ALK+NSCLC患者一线治疗中的地位。【肿瘤资讯】特邀西班牙巴塞罗那瓦尔德希布伦大学医院Enriqueta Felip教授与郑州大学第一附属医院王华启教授面对面深入对话，聚焦CROWN研究5年随访数据，探讨中外ALK+NSCLC患者临床实践中的管理策略。
瓦尔德赫布伦大学医院
瓦尔德希布伦肿瘤研究所胸肿瘤和头颈部癌症小组首席研究员
欧洲医学肿瘤学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和国际癌症研究协会（IASLC）的成员
IASLC董事会成员（2017-2021）
第20届WCLC大会的联合主席
于2015年获得第一届ESMO女性肿瘤学奖。
瓦尔德赫布伦大学医院肿瘤委员会主席，也是Parc TaulíSabadell医院科学咨询委员会成员
郑州大学第一附属医院
呼吸与危重症医学科一病区主任
中华医学会呼吸病学分会青年委员
河南省医学会呼吸专业委员会常务委员，介入学组副组长
河南省微生物学会副理事长
河南省卫生健康委中青年学科带头人
美国宾夕法尼亚州州立大学医学中心访问学者
第一作者发表SCI论文10篇
第一负责人承担国家自然科学基金面上项目1项；省厅级课题3项；获河南省科学技术进步奖二等奖1项，河南省医学科技进步一等奖3项
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CROWN研究5年随访数据剖析，
两项因素或助洛拉替尼取得优异成绩
2024年ASCO大会中，CROWN研究公布了5年生存随访结果[1]。洛拉替尼组经中位60.2个月随访后，中位PFS仍未达到，对比克唑替尼组降低了81%的疾病进展或死亡风险。5年PFS率达到60%。
王华启教授：2024年，CROWN研究公布了5年随访结果，洛拉替尼一线治疗的5年PFS率达到了60%，您认为是哪些因素促成了洛拉替尼如此优异的PFS表现？
Enriqueta Felip教授：洛拉替尼在CROWN研究的5年随访中取得了非常出色的PFS表现，5年PFS率达到了60%，主要原因可能在于洛拉替尼的强力抗肿瘤活性。得益于结构设计方面的优势，洛拉替尼具有强力的中枢神经系统（CNS）活性，对于ALK靶内的继发突变也具有强力的抑制能力。在CROWN研究中有限的洛拉替尼治疗后进展的患者中，未检测到任何获得性继发耐药突变。强力的颅内活性和对于继发突变的强力抑制，帮助洛拉替尼取得了优异的PFS表现。
探讨一线耐药患者后线治疗策略
2024年ASCO大会中报告的CROWN研究5年随访结果中[1]，报告了洛拉替尼（n=31）和克唑替尼（n=89）组患者治疗失败时的ctDNA样本。结果显示，在克唑替尼治疗失败的患者中仍检测到ALK耐药突变，但在洛拉替尼治疗失败的患者中未检测到ALK耐药突变。对比基线和治疗失败时的ctDNA样本提示，旁路激活是洛拉替尼的主要耐药机制。
王华启教授：对于在洛拉替尼治疗中进展的患者，您认为可以采取怎样的治疗策略？
Enriqueta Felip教授：对于接受洛拉替尼治疗后进展的患者，仍需要进一步了解其特征，以确定针对性治疗策略，例如可尝试洛拉替尼联合化疗的方案，化疗药物可选培美曲塞±铂类，后续需要明确在二线化疗中是否需要继续使用洛拉替尼。此外，目前正在研发的第四代ALK-TKI也是未来具有希望的选择。
王华启教授：对于在洛拉替尼治疗中进展的患者，您认为是否需要使用NGS或PCR技术进行二次活检，还是应当直接采取洛拉替尼联合化疗的方案？
Enriqueta Felip教授：对于这部分患者，应考虑再次活检以明确耐药机制，如今，我们已经对洛拉替尼二/三线治疗后的耐药机制有了深入的了解，但对于洛拉替尼一线治疗后特殊的获得性耐药机制仍需进一步探索。结合目前的临床实践经验判断，多数耐药机制为旁路激活，我们需要与患者沟通二次活检的必要性，使用NGS检测可能出现的耐药机制，部分患者可能会发展为小细胞肺癌。我们需要更多地探索洛拉替尼的一线治疗后耐药机制，以进一步地了解洛拉替尼。
ALK+NSCLC患者一线治疗方案选择中的考量
2024年ISPOR EU大会中，一项研究采用不同模型基于CROWN研究5年数据预测洛拉替尼一线PFS，预测结果显示，洛拉替尼一线治疗ALK+NSCLC，中位PFS可达10.1年[2]。
王华启教授：在您的国家的临床实践中，为晚期ALK+NSCLC患者选择治疗方案时会考虑哪些因素？
Enriqueta Felip教授：在CROWN研究的5年随访结果于ASCO大会报告并同步发表论文后，我认为洛拉替尼应成为ALK+IV期患者的标准治疗方案，无论患者是否存在基线脑转移。当然，用药前我们需要与患者充分沟通不良反应等问题。ALK阳性患者通常较一般肺癌患者更年轻，中位确诊年龄55岁、无吸烟史、身体状况很好，我们可能需要采取更为个体化的治疗策略。然而，基于CROWN研究5年随访结果显示的获益，洛拉替尼应无疑成为一线标准治疗方案，5年PFS率达到60%，且3年后PFS曲线逐渐平缓，这是一个飞越式的进步。
王华启教授：洛拉替尼取得了迄今为止ALK-TKI最好的一线PFS表现，安全性可控，您认为随着5年随访数据的公布，未来的临床指南会发生怎样的变化？
Enriqueta Felip教授：目前所有指南均已经推荐洛拉替尼作为ALK+患者的晚期一线治疗方案。临床实践中我们也会与患者强调这一优异的PFS表现。
CROWN研究最终OS数据预测
王华启教授：结合洛拉替尼目前的PFS数据，您如何预测CROWN研究中洛拉替尼组最终的OS结果？
Enriqueta Felip教授：首先，洛拉替尼的一线OS数据一定会非常好，OS事件的发生率很低，总体OS肯定得到了明显的延长。此前，基于PROFILE 1014研究数据，ALK-TKI一线治疗的中位OS约为4~5年，如今洛拉替尼一线治疗经过5年随访中位PFS尚未达到，尽管最终PFS数据尚未出炉，但已经超越了此前研究中一代ALK-TKI的OS表现。我预计最终OS数据会非常优秀，中位PFS可能达到8~10年，甚至超过10年。如果患者可生存超过5年，便可将其视为慢性疾病，实现治愈，洛拉替尼或许可为ALK+患者带来治愈的希望。对于洛拉替尼最终的OS结果，我们拭目以待，这一结果将具有非常重要的意义，将成为包括肺癌在内的所有转移性实体瘤中前所未有的优秀数据。
王华启教授：洛拉替尼在控制或阻遏脑转移方面，具有哪些优势？
Enriqueta Felip教授：颅内疗效是洛拉替尼的一大优势，即使基线存在脑转移的患者，其中位PFS仍尚未达到，且92%的患者未发生CNS进展；对于基线无脑转移的患者，5年无CNS进展的比例则达到了98%。既往，由于ALK+患者脑转移发生率较高，我们会要求患者每3个月进行一次颅脑MRI，一旦患者发生脑转移或颅内进展，便提示可能需要接受放疗，并接受放疗带来的潜在毒性。因此，洛拉替尼在控制、阻遏脑转移方面的疗效是其非常重要的优势。
CROWN研究安全数据剖析，
ALK-TKI临床管理策略分享
王华启教授：CROWN研究5年随访数据显示，洛拉替尼组中仅5%的患者因为治疗相关不良反应（TRAE）而永久停药，且TRAE均发生于治疗最初的26个月内，在您的临床实践中，对于洛拉替尼的安全性有怎样的感受？
Enriqueta Felip教授：CROWN研究中，历经5年随访，仅有5%的患者因TRAE而中止使用洛拉替尼，这可能是停药率最低的药物之一。洛拉替尼的各类不良反应在临床实践中均能得到妥善管理，对患者影响较小，不良反应恢复后，患者往往可以继续使用药物。我们需要与患者进行充分沟通，做好监测，并准确评估潜在的不良反应风险。仅有5%的患者因TRAE而中止用药，这一表现与临床实践中的感受也相符。
王华启教授：中国医生非常关注洛拉替尼相关的心血管问题，CROWN研究5年随访数据显示，对比克唑替尼，使用洛拉替尼不会增加心血管不良反应的发生风险，在您的临床实践中，您会如何预防或管理心血管不良反应？
Enriqueta Felip教授：不同药物持续治疗时间有所差异，因此最新的5年安全性数据具有重要的临床意义。患者接受洛拉替尼治疗超过50个月，心血管事件并未增加，这提示了洛拉替尼非常好的安全性。高胆固醇血症是洛拉替尼治疗中可能出现的不良反应，但其在临床实践中相对容易管理，我们会在开始治疗前和治疗3-4周后分析并确定患者的胆固醇水平，即使胆固醇水平有所升高，我们也仍然会推荐使用洛拉替尼。我的印象中，并没有使用洛拉替尼的患者出现心血管问题，这与已经发表的研究结果相符。
王华启教授：CROWN研究报告，因为不良反应而减少剂量并不影响洛拉替尼的有效性，此前，3年随访数据中基于16周时的剂量减少进行的评估，为什么在5年随访数据中仍然按照16周时的剂量减少进行评估？
Enriqueta Felip教授：因为绝大多数的剂量减少发生于第一个治疗周期，因此基于16周内的数据进行回顾性分析。我们发现，如果患者因为无法耐受而需要减少剂量，那么你可以放心地进行剂量调整，这对于患者的CNS进展或PFS都不会产生影响。
王华启教授：如果洛拉替尼的剂量减少不会影响患者的获益，那么我们是否可以直接以更低的剂量进行治疗？
Enriqueta Felip教授：我会结合循证医学证据使用推荐的100mg剂量，因为很多患者可以耐受100mg的剂量，如果出现无法耐受的不良反应，再考虑进行剂量调整。
ALK+NSCLC临床焦点话题对谈
王华启教授：您会考虑使用哪些检测方法来检测ALK重排？
Enriqueta Felip教授：免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）和NGS都是临床实践中可用的检测方法。过去几年间，我们大量使用了指南推荐的NGS检测，该方案可以检测包括ALK在内的所有突变。但如果患者IHC检测结果为ALK+，我们也会给予ALK-TKI的治疗。具体的检测方案需要与病理科进行沟通，我更倾向于使用NGS检测。
王华启教授：作为许多免疫治疗临床研究的PI，您认为对于洛拉替尼治疗后进展的患者，是否可接受免疫治疗？
Enriqueta Felip教授：首先，对于PD-L1高表达ALK+患者，我们肯定会优先使用ALK-TKI，即便在患者一线ALK-TKI治疗进展后，我们一般也不会考虑免疫治疗，而主要使用化疗。免疫治疗在ALK+/EGFR+患者中的疗效不佳，在大多数免疫联合化疗治疗早期NSCLC患者的临床研究中，ALK+/EGFR+患者也会被排除。
Enriqueta Felip教授：您认为，CROWN研究公布的5年随访数据最重要的临床意义是什么？
王华启教授：CROWN研究提示了洛拉替尼的有效性，这也是在选择药物时首先需要考虑的因素。其次考量不良反应。此外，我们还会首选医保可以覆盖的药物。这三点均是药物选择的重要考量因素。
[1] Benjamin J. Solomon et al., Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. JCO 42, 3400-3409(2024).
[2] Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.
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