卵巢功能抑制（OFS）已成为绝经前乳腺癌患者重要的辅助治疗手段。部分患者使用常用的OFS药物无法实现完全的卵巢功能抑制。目前卵巢功能抑制不完全的定义尚不明确，暂且缺乏大规模数据揭示其发生率。
为进一步明确绝经前乳腺癌患者使用GnRHa治疗时卵巢功能抑制不完全的定义、发生率、监测方法和频率、对预后的影响及应对策略，中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院的刘强教授团队就相关问题对目前已有的17项研究进行全面总结分析，并于Cancer Treatment Reviews杂志发表综述《Incomplete ovarian function suppression in premenopausal breast cancer patients treated with gonadotropin-releasing hormone agonists》，旨在回应中国年轻乳腺癌（Young Breast Cancer in China，YBCC）共识大会提出的临床问题，优化年轻乳腺癌患者的诊疗策略，为其实现更多的临床获益。
要点
1. 本综述对17项涉及乳腺癌卵巢功能抑制（OFS）不完全的研究进行全面分析。归纳总结了绝经前乳腺癌患者卵巢功能抑制不完全的定义、发生率、监测、预后影响及应对策略。
2. 不同雌二醇阈值和检测方法导致卵巢功能抑制不完全的发生率有所差异。
3. 年轻、高体重指数（BMI）和未接受过化疗是卵巢功能抑制不完全的风险因素。
4. 多数卵巢功能抑制不完全可能是暂时的，不影响预后；但持续性卵巢功能抑制则需要调整治疗方案以确保实现完全OFS。
5. 卵巢功能抑制不完全的治疗方法包括调整药物剂量、更换OFS药物或采取其他OFS措施。
引言
乳腺癌（BC）与雌激素和孕激素密切相关，内分泌治疗在激素受体阳性（HR+）乳腺癌的治疗中起着重要作用。对于中高危绝经前乳腺癌患者，卵巢功能抑制（OFS）已成为一种很重要的辅助治疗手段，其方法包括手术、放疗和药物去势。药物去势已成为临床实践中推荐并最多使用的OFS方法。常用的OFS药物是GnRHa，如曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。然而，一些患者使用GnRHa无法实现完全的卵巢功能抑制，出现雌激素水平升高、月经恢复甚至意外怀孕。
卵巢功能抑制不完全的定义
大多数研究将卵巢功能抑制不完全定义为雌激素水平在不同检测时间上出现超过一定阈值。不同研究采取的雌激素水平阈值、雌激素测定时间以及雌激素检测方法有所不同。目前各项研究提出的参考阈值有30pg/ml、21pg/ml、20pg/ml、10pg/ml及SOFT- EST研究的严格阈值2.72pg/ml（10pmol/L）等。参考《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024版）》，30pg/mL的E2阈值可能已经足以让患者获得最大益处，并指导判断卵巢功能抑制不完全的情况。此外，也有一些研究使用复合条件来定义卵巢功能抑制不完全。除治疗过程中E2水平高于阈值以外，还增加了其他激素水平（如FSH等）处于绝经前范围，或出现月经恢复、阴道出血，或超声显示卵巢囊肿的条件。在检测雌激素水平时，我们需要注意不同检测方法的特性不同。同时，患者正在服用的内分泌药物也可能导致检测结果产生误差。
不完全卵巢功能抑制的发生情况
发生率
不同的人群、干预措施和阈值使得报道的卵巢功能抑制不完全发生率存在显著差异。《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022版）》指出，既往研究报道的卵巢功能抑制不完全发生率在3.6%-12.2%之间，使用不同剂型的GnRHa均存在卵巢功能抑制不完全的可能性。
当阈值设定为2.72pg/mL（10pmol/L）时，接受芳香化酶抑制剂（AIs）治疗的患者卵巢功能抑制不完全的发生率为7.2%-34.2%。当阈值设定为10pg/mL（37pmol/L）或20pg/mL时，卵巢功能抑制不完全的发生率降低。当阈值设定为30pg/mL时，卵巢功能抑制不完全的发生率进一步降低。
最近，我们完成了一项大规模的真实世界研究，采用倾向得分匹配和非劣效性分析。在950名接受1月或3月剂型GnRHa治疗的绝经前HR+乳腺癌患者中，无论与选择性雌激素受体调节剂（SERM）还是芳香化酶抑制剂（AI）联合使用，其1-24个月内E2的不完全抑制率相似（5.5%vs7.2%）。这也表明不同剂型的GnRHa在卵巢功能抑制不完全的发生率方面没有统计学差异。
风险因素
目前研究提示卵巢功能抑制不完全的发生与年轻、高BMI以及未接受过化疗有关。多项研究得出了年龄和BMI是影响卵巢功能抑制不完全发生的重要风险因素。其中，有多项研究提示年龄是卵巢功能抑制不完全的独立风险因素。
在临床实践过程中，我们可以根据患者基本特征来推测其发生卵巢功能抑制不完全的可能性，同时结合个人偏好和依从性选择不同剂型的GnRHa，并制定雌激素水平检测的方案。
不完全卵巢功能抑制的机制
患者可能产生针对肽结构的抗体，导致对亮丙瑞林和戈舍瑞林等多肽化合物产生耐药性，但目前抗体形成的机制尚不清楚。
在绝经前女性中，大多数血浆雌激素来自于卵巢，其产生受LH和FSH的刺激作用。卵巢功能抑制不完全可能与FSH抑制不足有关。
不完全卵巢功能抑制对预后的影响
治疗过程中出现卵巢功能抑制不完全的患者预后较差，同时可能会增加其复发风险。研究提示使用在联合TAM治疗时，完全OFS在无病生存期、无复发生存期、无乳腺癌生存期和无远处转移生存期方面均有显著益处。接受OFS和AI治疗的乳腺癌患者出现卵巢功能抑制不完全不仅会影响患者抗癌治疗效果，而且会导致排卵、怀孕等意外事件。
对于MBC患者，卵巢功能抑制不完全可能对治疗效果和患者预后产生更负面的影响。
在临床实践中，更多的是E2水平一过性升高或出现一次月经周期的情况。随着治疗时间的延长，卵巢功能抑制不完全的比例会下降。因此我们不必过度担心，但仍需关注持续发生卵巢功能抑制不完全的患者。
卵巢功能抑制不完全的管理
雌激素监测
专家及各项指南对于是否规律检测雌二醇水平及检测时间尚未达成共识。目前认为接受OFS联合TAM或AI治疗的患者可能需要监测雌激素水平以评估OFS疗效，对于GnRHa联合AI内分泌药物的患者中更为重要。如果怀疑患者存在卵巢功能抑制不完全的情况，例如出现相关的生理变化时，可以测量雌二醇水平以辅助决策。
替代监测指标
目前研究提出血清促性腺激素浓度、抗苗勒管激素（AMH）和抑制素B水平可能可以作为判断是否发生完全OFS的辅助监测指标，同时也能用于评估卵巢功能。
卵巢功能抑制不完全的治疗
卵巢功能抑制不完全的治疗策略通常包括根据患者偏好调整剂量、更换OFS药物或采取其他OFS措施。
GnRHa的给药频率可能会影响卵巢功能的抑制效果。当使用3月剂型GnRHa后出现了卵巢功能抑制不完全，可以考虑更换为1月剂型GnRHa，提高患者接受药物的频率。
更换OFS药物，如使用GnRH拮抗剂或其他GnRHa，是另一种可行的治疗策略。
在药物诱导的OFS失败后，手术切除卵巢或放疗实现OFS也是一种治疗选择，且不限于早期或晚期乳腺癌患者。但手术切除需要考虑手术创伤、经济成本及永久缺失卵巢对于患者各方面的影响。放疗可能无法完全达到OFS的效果，还可能损伤邻近器官。
结论
目前研究表明，当E2阈值设定为2.72pg/mL、10pg/mL、20pg/mL或30pg/mL时，卵巢功能抑制不完全的发生率约为5%-50%。在更被广泛接受的30pg/mL阈值下，24个月治疗期间卵巢功能抑制不完全的发生率约为3%-13.2%。其发生率会随治疗时间的延长而降低。年轻、高BMI和未接受过化疗是卵巢功能抑制不完全的风险因素。对于存在卵巢功能抑制不完全风险因素或同时使用AI的患者，监测E2水平以确保OFS成功是合理的。短暂的卵巢功能抑制不完全可能对预后没有影响，但持续的卵巢功能抑制不完全需要个性化调整治疗策略，如调整剂量、更换OFS药物或采取其他OFS措施。
专家简介
中山大学孙逸仙纪念医院
中山大学孙逸仙纪念医院大外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
一级主任医师、二级教授、二级研究员及博士生导师
新加坡国立大学医学院外科博士
回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
中国年轻乳腺癌诊疗专家共识发起人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员
CSCO 乳腺癌专家委员会 副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病学分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
排版编辑：HYC
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