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恒瑞创新药瑞维鲁胺治疗前列腺癌事后分析结果登上《自然》子刊STTT

2025年01月03日

来源：恒瑞医药

CHART研究是一项国际多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床试验，纳入90.4%中国患者，旨在比较瑞维鲁胺联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT（对照组）在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者中的疗效和安全性。CHART研究在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会登上国际学术舞台后 ^[1] ，又于同年9月发表于国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》《The Lancet Oncology》(IF：51.1) ^[2] 。

近日，复旦大学肿瘤医院 叶定伟教授团队 牵头的CHART研究再度引发业界关注，其事后分析结果于《自然》（Nature）杂志子刊、国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)线上发布，第一作者为复旦大学附属肿瘤医院 王弘恺教授 ，通讯作者为叶定伟教授。研究结果显示，与对照组相比，瑞维鲁胺+ADT在高瘤负荷mHSPC的疼痛缓解和功能增强方面更显著 ^[3] 。

CHART研究PROs结果荣登STTT

研究背景

前列腺癌在男性肿瘤中的发病率逐年上升，mHSPC患者发病率高且临床预后差，这种疾病严重影响他们的生活质量(QoL)，常见症状包括骨痛、疲劳、排尿问题和社会心理困扰^[4]。因此，亟需开发既能控制疾病进展且能提高患者生活质量的治疗方式。

瑞维鲁胺是恒瑞医药研发的一种新型口服雄激素受体抑制剂(ARi)，于2022年6月获批上市，用于高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌患者的治疗。Ⅲ期研究CHART(NCT03520478)证实，与对照组相比，瑞维鲁胺联合ADT治疗显著提高了高瘤负荷mHSPC的影像学无进展生存期(rPFS；HR=0.44，95% CI：0.33-0.58；p<0.0001)和总生存期(OS；HR=0.58，95% CI：0.44-0.77；p=0.0001)^[2,5]。

在CHART研究中，患者报告结局(PROs)作为一个探索性终点，聚焦在评估患者对疼痛控制和功能评估。本文展示了CHART研究的PROs数据，强调了在高瘤负荷mHSPC治疗策略中评估以患者为中心的结局以及疗效和安全性的重要性。

研究方法

研究使用简明疼痛量表(BPI-SF)和前列腺癌治疗功能评估问卷(FACT-P)对PROs进行评估。BPI-SF有15个项目，评估两个主要领域：疼痛严重程度和疼痛干预。FACT-P问卷涵盖身体、社会、家庭、情感和功能健康领域以及前列腺癌特定领域。

PROs的收集时间点为首次给药前7天内、第2-12周期(每周期28天)的第1天、第13-36周期每2周期一次、后续每4周期一次，以及最后一次剂量后第30天。

PROs在意向性治疗人群中进行分析，包括所有随机化患者。

图1：研究设计

研究结果

2018年6月28日至2020年8月6日期间，共入组654例受试者，对PROs的探索性分析中位随访期为29.3个月(四分位间距[IQR]：21.0-33.3)，数据截止日期为2022年2月28日。由于对照组剩余患者数量有限，排除了44个治疗周期后的PROs数据。两个治疗组的基线特征，包括人口统计学、疾病状态、既往治疗、疼痛水平和功能评分，具有可比性(表1)。

表1. 基线特征和患者报告结局评分

在整个研究中，BPI-SF和FACT-P的患者依从性很高，在第161周之前，两个治疗组的依从性均超过90%。只有25例患者(3.8%)错过三次或更多计划的疼痛评估。基线评估显示两组的疼痛水平较低，瑞维鲁胺+ADT组中有203例(62%)患者、对照组中有206例(63%)患者在基线时报告无疼痛，仅分别有17%和15%的患者报告轻度疼痛。基线FACT-P评分表明，瑞维鲁胺+ADT组和对照组的功能状态相似。

● BPI-SF结果显示，瑞维鲁胺+ADT组患者疼痛缓解更显著

与对照组的患者相比，接受瑞维鲁胺+ADT治疗的患者中位至最严重疼痛进展时间更长(NR[95% CI：NR-NR]与NR[95% CI：20.3-NR]；第25百分位数*：9.2个月[95% CI：7.4-16.6]与6.4个月[95% CI：5.5-8.3]；HR=0.75[95% CI：0.57-0.97]；p=0.026，图2)。

(*注释：在无法确定中位值的情况下，使用第25百分位数进行比较。)

图2. 至最严重的疼痛进展时间

瑞维鲁胺+ADT组中位至疼痛干预时间更长(NR[95% CI：NR-NR]与NR[95% CI：NR-NR]；第25百分位数：20.2个月[95% CI：12.9-31.3]与10.2个月[95% CI：7.4-11.1]；HR=0.70[95% CI：0.52-0.93]；p=0.015，图3)。

图3. 至疼痛干预时间

两组均未达中位至平均疼痛进展时间，其中瑞维鲁胺+ADT组的第25百分位数为25.8个月(95% CI：14.8-31.4)，而对照组为11.7个月(95% CI：8.7-22.1；HR=0.79[95% CI：0.58-1.08]；p=0.133；图4)。

图4. 平均疼痛进展时间

随着时间的推移，两组患者的最严重疼痛强度、疼痛干预和平均疼痛均有所降低，在不同时间间隔内，瑞维鲁胺+ADT组的降低更为明显(图5)。

图5. 通过BPI-SF评估的相对于基线的疼痛变化

(a.过去24小时内最严重疼痛；b.疼痛干预；c.平均疼痛)

●FACT-P结果显示，瑞维鲁胺+ADT组在增强功能健康方面更显著

对于FACT-P总分，瑞维鲁胺+ADT组在功能恶化的第25百分位数时间更长(12.8个月[95% CI：7.4-20.3]，而对照组为6.0个月[95% CI：4.6-9.2]；HR=0.66[95% CI：0.50-0.86]；p=0.002；图6,表2)。

图6. 功能状态恶化时间

几乎所有FACT-P子量表的恶化在瑞维鲁胺+ADT治疗下均延迟，包括身体功能(HR=0.65，95% CI：0.49-0.86；p=0.003)、情绪功能(HR=0.68，95% CI：0.50-0.92；p=0.013)、功能状态(HR=0.75，95% CI：0.59-0.95；p=0.015)、FACT-G总体量表(HR=0.69，95% CI：0.52-0.91；p=0.008)、前列腺癌子量表(HR=0.74，95% CI：0.57-96；p=0.022)和试验结局指数(HR=0.65，95% CI：0.49-0.86；p=0.002；表2)。但是，两组在社会/家庭功能恶化时间或FACT-P疼痛量表方面未发现差异。

表2. FACT-P总量表和子量表中功能状态恶化的时间

两组在所有时间点的FACT-P总分均较基线有所改善(最小二乘法[LS]均值为0.66-6.77；图7)，瑞维鲁胺+ADT组的改善更为明显，组间LS均值差异为0.50-5.20。

图7. FACT-P总分相对于基线的变化

研究总结

这项对Ⅲ期CHART研究的探索性分析表明，在高瘤负荷mHSPC患者中，瑞维鲁胺+ADT方案在延迟疼痛进展和增强功能健康方面优于对照组。通过BPI-SF和FACT-P评估，瑞维鲁胺+ADT治疗分别在最严重疼痛强度、疼痛干预和功能恶化方面显示出延迟进展，夯实了瑞维鲁胺方案在高瘤负荷mHSPC患者中的一线治疗选择。

参考文献：

[1] 2022 ASCO， Oral Abstract Session 5005.

[2] Gu W， Han W， Luo H， et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume， metastatic， hormone sensitive prostate cancer (CHART): a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260. doi:10.1016/S1470-2045(22)00507-1

[3] Wang， H.， Jiang， S.， Luo， H. et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized， phase 3 study. Sig Transduct Target Ther 9， 351 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-02064-z

[4] Patients with mHSPC experience a high morbidity rate and poor clinical outcomes， and this disease severely impacts their quality of life (QoL)， with common symptoms including bone pain， fatigue， urinary issues， and psychosocial distress. Sandhu， S. et al. Prostate cancer. Lancet 398， 1075–1090 (2021).

[5] Singh， K. et al. Rezvilutamide for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Lancet Oncol. 23， e490 (2022).