多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，其临床表现多样，预后差异显著。近年来，随着新药的不断涌现和治疗策略的持续优化，MM患者的总体生存有了显著改善。然而，高危MM（HRMM）患者通常对传统治疗反应不佳，且疾病进展迅速，预后较差。目前对于适合移植的MM患者，标准一线治疗方案为硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）诱导治疗，随后进行自体造血干细胞移植（ASCT）和来那度胺维持治疗。但对于HRMM患者，VRd方案的治疗效果并不理想。卡非佐米作为新一代的蛋白酶体抑制剂（PI），已有多项研究证明，以卡非佐米为基础的联合方案（K-based方案）有望克服高危患者不良预后,为HRMM带来显著生存改善。本期《MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR》系列报道将详细探讨在适合移植HRMM患者中，K-based方案带来的显著疗效获益。
标准一线治疗VRd方案疗效有限，HRMM治疗之路仍充满挑战
目前VRd方案已成为新诊断MM诱导治疗的标准方案，但MM在生物学及临床上都具有高度异质性，患者生存时间存在较大差异[1]，其中，HRMM生存期短、易进展、预后极差，已成为骨髓瘤治疗的重点和难点。在VRd方案诱导治疗下，仍有部分HRMM患者缓解深度不够，生存时间不够长。既往一项大样本（977例）美国真实世界研究[2]及Ⅲ期DETERMINATION研究[3]均显示，VRd治疗HRMM，患者获益明显低于标危患者（图1）。这表明对于HRMM患者，仍需更高效的治疗方案来提高患者获益。
那么，在VRd基础上，又该如何进一步提高HRMM患者的诱导治疗疗效？近年来，随着新药地不断涌现，升级治疗或加入新机制药物有望突破HRMM治疗困境，例如把硼替佐米（V）升级为卡非佐米（K），或联合CD38单抗达雷妥尤单抗（Dara）等。
升级治疗，K-based方案为适合移植高危MM患者开启治疗新格局
新一代PI卡非佐米选择性共抑制β2+β5，具有更强的蛋白酶体抑制和细胞毒性作用[4]。近年来多项临床试验与真实世界研究结果证实K-based方案可为HRMM患者带来更深缓解和更优生存获益。
在开放标签、Ⅱ期SGH-MM1研究[5]中，探索了卡非佐米、环磷酰胺和地塞米松（KCd方案）作为适合移植的HRMM患者一线诱导治疗的疗效和安全性。该研究共纳入了32例≥21岁、适合移植的新诊断HRMM患者，主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和微小残留病灶（MRD）状态。在2014年10月29日至2017年9月11日期间，共有30例患者接受了研究性治疗，中位年龄为61.9岁，其中有23例接受了ASCT，21例完成了巩固治疗。
在诱导治疗、ASCT和巩固治疗后，完全缓解（CR）率分别为33.3%、52.2%和71.4%；分别有63.3%、91.3%和100%的患者达到≥VGPR（图2）。总体MRD阴性率为30%。MRD阳性和MRD阴性患者的中位PFS分别为41.3和40.3个月。在中位随访43.4个月后，中位PFS和中位OS分别为40.3个月和49.5个月。在安全性方面，常见的血液学TEAE包括肺炎、胃肠效应、急性肾损伤和感染并发症。3/4级TEAE的发生率为43.3%。
本研究表明，对于适合移植的HRMM患者，KCd方案不仅能够实现较高的深度缓解和持久的疾病控制时间，同时保持了可接受的安全性。因此，K-based方案有望成为适合移植HRMM患者的一种重要治疗选择。
强强联合，K-based+CD38单抗的四联方案在适合移植HRMM患者中疗效显著
目前已有多项研究表明，在三药联合方案的基础上引入CD38单抗，可以显著提升MM患者的临床疗效与MRD阴性率，同时并未增加新的安全性风险。但GRIFFIN研究[6]结果表明，适合移植的新诊断MM患者接受Dara联合VRd（D-VRd方案）治疗，对于伴有≤1个高危细胞遗传学异常（HRCA）的患者，其整体生存状况较为良好；然而，对于含有≥2个HRCA患者，疗效并不尽如人意。
而在Ⅱ期IFM 2018-04研究[7]中，评估了卡非佐米、来那度胺、地塞米松联合Dara（D-KRd方案）诱导和巩固加双移植治疗新诊断HRMM的疗效和安全性。2019年7月至2021年3月期间，研究纳入了50例适合移植的新诊断HRMM患者。36例（72%）患者完成了第二次移植，达到了研究主要终点。按照方案人群（PP数据集），诱导治疗结束后（n=48）客观缓解率（ORR）率为95%，其中VGPR率为60%，CR/sCR率为31%。巩固前（n=42）、早期巩固结束后（n=41）和维持治疗前（n=36）的CR/sCR 率分别为48%，70%和81%（图3A）。诱导治疗结束后MRD阴性率为53%（10-5）和43%（10-6）。维持治疗前，MRD阴性率分别为97%（10-5）和94%（10-6）（图3B）。
截至2023年7月，从治疗开始的中位随访时间为33个月。中位PFS和OS均未达到。30个月的PFS率和OS率分别为80%和91%（图4）。对基线参数包括细胞遗传学亚组，髓外疾病，R-ISS的预后影响进行了分析。这些参数均与较差的PFS或缓解评估（诱导后反应，诱导后MRD）无关。
在安全性方面，诱导和巩固治疗期间，最常见的血液学AE是中性粒细胞减少，发生率分别为36%和21%，主要为3~4级；非血液学毒性，最常见的不良事件是感染，胃肠道症状，疲劳和精神相关AE。
总体而言，D-KRd串联移植在新诊断HRMM患者中是可行的，并且可获得高MRD阴性率和PFS率。K-based方案诱导+移植+巩固治疗的方式可使适合移植的HRMM患者获得持久的深度缓解。
往期回顾：
【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享
【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS
【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR
【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR
【6】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度
【7】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一线标准治疗中疾病进展的高危MM患者，4疗程便达VGPR
【8】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜K-based方案开启适合移植NDMM治疗新篇章：提高≥VGPR率，克服高危，延长生存
【9】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜一例合并中枢神经髓外病变MM患者接受含卡非佐米方案治疗后达≥VGPR，四肢肌力显著恢复
【10】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜KDd方案治疗R/R MM可获得近70%的VGPR率
【11】MM患者更优预后，更长生存，始于深度缓解｜不适合移植NDMM接受K-based方案治疗可获得较高≥VGPR率，有望改善预后和生存
【12】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜“因材施药”，PI升级为一例高危NDMM患者带来显著获益，2疗程即达VGPR
【13】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜聚焦高危，优化治疗，卡非佐米助力一例新诊断HRMM患者实现VGPR
【14】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗合并del（17p）的R/R MM患者，4疗程即达CR
【15】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一例伴PN的MM患者，不仅降低PN风险，并能快速实现≥VGPR
【16】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | 一例首次复发MM患者经KPd方案治疗后快速获得CR，并维持至今
【17】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜适合/不适合移植NDMM，K-based方案可带来90%～95%左右的VGPR率
【18】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜K-based方案作为NDMM移植后维持治疗，可带来较高的≥VGPR率，提示更好的预后
【19】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | K-based方案治疗一例三打击的超高危NDMM，4疗程便达MRD阴性的CR
【20】复发MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜首次复发患者的治疗选择至关重要，KPd方案可带来75%的≥VGPR率
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