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哪些乳腺癌术后需要剂量密集化疗

12月06日

来源：SIBCS，柳叶刀欧洲分册

1977年，美国国家癌症研究所理查德·西蒙和纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心拉里·诺顿共同提出假说，认为化疗后的癌细胞死亡率与治疗时肿瘤生长率成正比。因此，剂量密集化疗将化疗周期间隔缩短，与标准间隔相比，可能改善早期乳腺癌术后患者结局。根据早期乳腺癌试验协作组EBCTCG对患者个体数据的荟萃分析，对于由肿瘤大小、雌激素受体表达、HER2表达、组织学类型、分级、Ki67、年龄和淋巴结状态定义的不同亚组，风险降低比例相同。不过该荟萃分析大多数患者都是淋巴结阳性，其中大多数试验采用每三周紫杉醇等进行对照治疗，后来证明不如其他选择，此外大多数试验术后未用曲妥珠单抗、内分泌治疗不如当代标准方案优化，这些观察结果使人们对EBCTCG荟萃分析对现代实践的适用性提出质疑。而且，患者对治疗的绝对获益取决于相对风险降低（该情况下，无论任何预后因素如何，风险降低都相似）和患者的绝对复发风险。因此可以想象，复发风险较低患者对大剂量密集化疗的绝对获益不大，而可能成为标准间隔化疗的候选者。

由于缺乏临床和病理预测因素，很难为特定患者群体量身定制剂量密集化疗，该事实体现于当代指南，这些指南要么将剂量密集和标准间隔方案都指定为首选方案，要么不提供任何具体推荐意见。因此，目前的临床实践主要根据对乳腺癌复发和死亡绝对风险的估计，确定患者可以避免化疗还是升级为剂量密集方案的候选者。在前一种情况下，决策主要根据预后基因表达谱选择复发风险低且术后化疗获益低或无的患者。然而，在后一种情况下，尚未验证此类特征，预后估计通常根据标准的临床和病理指标，无论是否借助 PREDICT 等工具，而这些工具尚未针对接受剂量密集化疗的患者进行专门验证。此外，三项大型随机试验（TAILORx、MINDACT、RxPONDER）对基因表达谱用于选择术后化疗患者进行了研究，结果表明绝经状态与治疗获益存在相互影响。对于这些低风险激素受体阳性乳腺癌患者，化疗获益仅限于绝经前女性。该观察结果引发了一场讨论，即绝经前女性的化疗效果是否主要取决于卵巢抑制和化疗所致闭经。然而，对于风险评分最高的患者，尚不明确是否存在绝经状态与化疗效果的类似相互影响。

由此可见，如何选择接受剂量密集术后化疗的患者，并非一门精准的艺术。我们之前曾报道过泛欧定制化疗（PANTHER）试验主要疗效分析和十年最终结果剧情反转，该试验对早期乳腺癌高风险患者的定制剂量密集化疗与标准术后化疗进行了比较。可以想象，由于预后因素叠加和PREDICT预测风险持续，可能有些患者对剂量密集治疗获益不大。因此，有必要进一步分析主要关注亚组的长期生存，根据患者风险随访剂量密集治疗效果变化，并且评定PREDICT对该患者人群的预测作用。

PANTHER (NCT00798070) : Pan-European Tailored Chemotherapy (A Study Comparing Biweekly and Tailored EC-T Versus Three Weekly FEC-T in Breast Cancer Patients)
Official Title : A Randomized Phase 3 Study Comparing Biweekly and Tailored Epirubicin + Cyclophosphamide Followed by Biweekly Tailored Docetaxel (dtEC→dtT) Versus Three Weekly Epirubicin + Cyclophosphamide + 5-fluorouracil Followed by Docetaxel (FEC→T) in Lymph Node Positive or High Risk Lymph Node Negative Breast Cancer Patients)

2024年12月2日，英国《柳叶刀》区域健康欧洲分册在线发表瑞典卡罗林学院、卡罗林综合癌症中心、德国乳腺癌协作组、柏林布赫赫利俄斯医院、法兰克福大学、奥地利维也纳医科大学、帕拉塞尔苏斯医科大学、萨尔茨堡癌症研究所和肿瘤药物治疗协作组的 PANTHER研究亚组分析，探讨了哪些乳腺癌患者对术后剂量密集化疗能够获益。

该国际多中心非盲随机对照三期临床研究于2007年2月至2011年9月从瑞典、德国和奥地利86个研究中心入组年龄18至65岁、高风险（淋巴结阳性、淋巴结阴性但是激素受体阴性或肿瘤大小≥20毫米或组织学分级3级或年龄≤35岁）未远处转移乳腺癌术后切缘阴性且尚未进行新辅助或辅助治疗女性 2017例，按1比1随机分为两组，其中 1006例给予每2周个体化剂量密集化疗：表柔比星＋环磷酰胺4个周期→多西他赛4个周期，其余 1011例给予每3周固定剂量化疗：氟尿嘧啶＋表柔比星3个周期→多西他赛3个周期。主要终点为乳腺癌无复发生存，次要终点包括无事件生存、无远处病变生存、总生存、3或4级毒性反应。本次分析对主要关注亚组的结局进行比较，评价在线预测和治疗获益估计工具PREDICT的作用，并进行亚组治疗效果模式图（STEPP）分析。