近年来，对三阴性乳腺癌（TNBC）的系统治疗研究愈加深入，约10-20%的TNBC患者携带致病性BRCA基因突变，这一类患者复发风险更高，且生存结局更差。随着基因检测技术的发展和靶向药物的研发促使BRCA基因突变乳腺癌患者的诊疗格局发生变革，呈现出更加精准化和个体化的趋势。本期特邀中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授与姚礼彤医生针对gBRCA突变三阴型乳腺癌辅助治疗新标准进行了深入探讨，以飨读者。
BRCA突变患者的外科抉择：
保乳手术与对侧预防性手术的多维探索
与非gBRCA突变患者相比，gBRCA突变患者同侧/对侧乳腺癌复发风险更高。对于gBRCA1/2突变乳腺癌患者，局部治疗需要考虑的是：保乳和全切手术方式如何选择？是否选择对侧乳房预防性切除？
关于保乳和全切手术方式如何选择，我们首先关注gBRCA突变和未突变患者保乳术后复发风险是否一致，既往循证医学证据提示，尽管gBRCA突变患者相比于非突变患者的保乳术后局部复发率较高，但在远期获益层面，无病生存期（DFS）、总生存期（OS）以及乳房特异性生存期（BCSS）没有显著差异[1]。其次，关注不同手术方式的长期获益是否存在差异，研究发现保乳手术和乳房全切术在BCSS和OS上没有显著差异[2]。2020年，美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国放射肿瘤学会(ASRO)和外科肿瘤学会(SSO)联合发布的《遗传性乳腺癌治疗指南》也指出gBRCA1/2突变不作为实施保乳手术的排除性因素。综上，具有保乳意愿且符合保乳条件的gBRCA患者可以考虑保乳手术。
gBRCA1和gBRCA2突变携带者发生对侧乳腺癌的风险分别是散发乳腺癌的4.52倍(95%CI，2.63-7.76)和5.54倍(95%Cl，3.51-8.74)，因此，预防性对侧乳房切除术成为一项降低gBRCA突变乳腺癌复发风险的治疗手段，但预防性切除能否提高远期生存获益仍存在争议。一项 Meta分析[3]结果显示，预防性对侧乳腺切除可以显著降低 gBRCA突变患者的全因死亡率（HR, 0.512; 95% CI, 0.368-0.714）。然而，POSH前瞻性队列研究发现对于gBRCA1/2突变的乳腺癌患者，实施降低风险的双侧乳房切除术与提高生存率之间并无显著相关性[4]。科学且精准地在携带gBRCA1/2致病突变的乳腺癌患者中筛选出对侧乳腺癌复发风险较高的人群至关重要。
北京大学肿瘤医院团队开发了一种名为BRCA-CRisk的对侧乳腺癌风险预测模型[5]，综合4个评估因素：年轻、高危家族史、BRCA基因特殊突变位置、内分泌治疗，首次为定量分析gBRCA致病突变携带者发生对侧乳腺癌风险提供了预测工具，为决策是否实施对侧乳房预防性切除术提供参考。在临床实践中，外科医生可以借助上述复发风险预测模型，充分评估患者临床病理特征及本人意愿，考虑是否需要采取对侧乳房预防性切除。
OlympiA研究：术后辅助奥拉帕利
显著改善gBRCA突变TNBC患者预后
OlympiA研究[6]是一项国际多中心的Ⅲ期临床试验，采用双盲、随机对照设计，共招募1836例HER2阴性、携带gBRCA突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者。患者在完成新辅助治疗、辅助治疗及局部治疗后，按随机分组接受为期1年的奥拉帕利或安慰剂治疗。研究的主要终点为无浸润性疾病生存率（iDFS）。
基线数据显示，奥拉帕利组中患者的中位年龄为42岁；根据gBRCA基因分类，奥拉帕利组中gBRCA1突变占比为72.3%，gBRCA2突变占比为27.7%；根据激素受体状态分类，奥拉帕利组中TNBC占比为 81.5%。
奥拉帕利显著提高gBRCA突变、HER2阴性乳腺癌患者的3年iDFS（85.9% vs 77.1%），降低浸润性疾病复发或死亡风险 42%（HR=0.58，P＜0.001），成功达到研究的主要终点。
奥拉帕利显著改善gBRCA突变、HER2阴性早期乳腺癌患者的3年DDFS（87.5% vs 80.4%)，降低远处疾病复发或死亡风险43%（HR=0.57，P < 0.01）。
此外，奥拉帕利组和对照组的4年OS率分别为89.8% vs 86.4%（HR=0.68；P=0.01)，奥拉帕利将死亡风险显著降低了32%[7]。
亚组分析结果[7]显示：在研究分层因素和预设亚组中，奥拉帕利的获益均与总体分析人群一致。其中，在携带gBRCA突变的TNBC患者中，奥拉帕利组和对照组的4年OS率分别为90.1% vs 86.3%（HR=0.64；95% CI 0.46~0.89)；4年iDFS率分别为83.1% vs 75.2%（HR=0.62；95% CI 0.49~0.79)；4年DDFS率分别为87.3% vs 79.4%（HR=0.59；95% CI 0.45~0.77)。
图6：4年OS的亚组分析
权威指南推荐：奥拉帕利辅助治疗在gBRCA突变TNBC患者中的核心地位
NCCN 指南（2024年V5）[8]：
■对于伴有gBRCA1/2突变的TNBC患者，可考虑奥拉帕利辅助治疗1年
√TNBC包括：1)辅助化疗后疾病分期≥pT2或≥pN1，或2)新辅助化疗后non-pCR
ESMO指南（2023年）[9]
■对于伴有gBRCA1/2突变、手术或全乳放疗后>pT1b和任何pN且接受6-8个周期全身辅助化疗的TNBC早期患者，推荐奥拉帕利辅助治疗1年（I, A）
■对于伴有gBRCA1/2突变、接受手术或局部放疗后有残留病灶的cT1c-T4或N+ TNBC早期患者，推荐奥拉帕利辅助治疗1年（I, A）
St. Gallen共识（2023年）[10]
■对于伴有gBRCA突变、新辅助治疗后有残余病灶的TNBC，推荐奥拉帕利辅助治疗1年
CSCO BC指南（2024年）[11]
■对于伴有BRCA突变新辅助治疗未达到pCR TNBC患者，Ⅱ级推荐奥拉帕利用于辅助治疗
■对于伴有BRCA突变淋巴结阳性或肿瘤＞2cm的TNBC患者，Ⅱ级推荐化疗后序贯奥拉帕利1年用于后续强化辅助治疗
CBCS BC指南（2024年）[12]
■对于伴有gBRCA突变新辅助治疗未达到pCR TNBC患者考虑PARPi(如奥拉帕利)用于术后辅助治疗
■对于伴有gBRCA突变的中危(≥pT2,N0)或高危(任何pN+)TNBC患者，可选PARPi(如奥拉帕利)用于后续强化辅助治疗
NeoSTAR研究：戈沙妥珠单抗单药治疗
展现出新辅助降阶梯治疗潜力
戈沙妥珠单抗（SG）是新一代TROP-2靶点的ADC药物，ASCENT研究[13]证实SG在TNBC二线及以上治疗中的有效性和安全性。NeoSTAR研究[14]是首个探索SG在TNBC新辅助治疗的疗效与安全性的研究，旨在拓宽现有以化疗为基础的TNBC治疗方式，为临床医生提供更多选择。
NeoSTAR是一项多中心非对照II期临床研究，纳入50例早期TNBC患者接受4个周期SG新辅助治疗，随后由治疗医师根据疗效决定直接手术或追加新辅助化疗。
主要研究终点为病理完全缓解率（pCR），次要研究终点包括影像学缓解率、安全性、耐受性与无事件生存、疗效预测生物指标。
研究中，共50名患者接受了SG单药治疗，98%（n=49）患者完成了4个周期的新辅助治疗，影像学缓解率为42%。29例患者接受4周期SG单药治疗后直接进行手术，pCR率为30%。其中Ⅰ期患者50%、Ⅱ期患者27%、Ⅲ期患者18%。
在8例gBRCA突变的患者中，7例接受SG治疗后直接手术，6例（75%，6/8）达到pCR。提示SG在gBRCA突变患者中的潜在疗效优势，为化疗降阶梯治疗提供了可能性。
图10. NeoSTAR研究结果
同时，SG在早期TNBC患者中显示出良好的安全性。最常见的不良反应包括恶心（82%，），乏力（78%，n=39），脱发（76%，n=38），中性粒细胞减少（58%，n=29）, 贫血（36%，n=18）及皮疹（48%，n=24）。仅有6%的患者出现剂量减低，没有患者因疾病进展或不良反应停药，仅有2%的患者因治疗效果不理想由医生选择停药。
随着SG在TNBC全线布局的研究进展与数据披露，相信将会带给TNBC患者更多的治疗选择。
专家介绍
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省特聘教授
中华医学会肿瘤学分会 委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家组副召集人
中国抗癌协会协会青年理事会 常务理事
中国抗癌协会转移专业委员会 委员
辽宁省医学会肿瘤学分会 副主任委员
MD Anderson Cancer Center 访问学者
主持国家自然科学基金课题4项，省部级课题十余项。
荣获省部级科技进步奖7项，辽宁省第九届青年科技奖。
荣获辽宁省科技创新领军人才称号，辽宁省百千万人才工程“百”层次，“兴沈英才”青年医学名家，沈阳市十大科技英才。
中国医科大学附属第一医院乳腺外科医生
肿瘤学博士、基础医学博士后、沈阳市拔尖人才
以第一或通讯作者身份发表论文十余篇，获批专利5项
主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金、省自然科学基金等课题
荣获国家奖学金、辽宁省优秀大学生党员标兵、辽宁省优秀毕业生等荣誉奖励
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