2024年11月，国际知名期刊Journal of Clinical Medicine发表了一篇原创研究文章，该研究主要探讨了磷酸化AXL（pAXL）表达与胃癌（GC）患者预后的关系。研究发现，较高的pAXL表达与GC患者生存率提高显著相关，尤其是在男性患者中。pAXL表达还与纤连蛋白和磷酸化AKT（pAkt）上调呈正相关，提示其在促进肿瘤侵袭和上皮间质转化（EMT）中的作用[1]。【肿瘤资讯】整理该研究要点，以飨读者。
研究背景
胃癌（GC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，尤其是在东亚地区[2]。除了已知的风险因素外，最近的研究还集中在参与GC进展的分子机制上，包括caspase-3、Ki-67、ERK和STAT3等关键基因和蛋白[3-4]。这些分子在细胞凋亡、增殖、信号传导和肿瘤微环境中发挥着不同的作用。
此外，多种抗原如Ki-67、pAkt、pErk和pStat3在侵袭性癌症中通常高表达，促进细胞增殖和存活[5-7]。CD31和纤连蛋白促进血管生成和转移，而E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白参与细胞粘附和上皮-间质转化（EMT）[8]。pAMPK和DNAJB4参与细胞应激反应，而HMGA1和MCRS1参与染色质重塑[9]。HOXA5和IGF2BP1调节基因表达，EphA5影响肿瘤进展[10]。
AXL是一种受体酪氨酸激酶，在多种细胞过程中发挥作用，其过度表达与不良预后和治疗抵抗力增强有关[11]。AXL的活化涉及与配体GAS6结合以及配体非依赖性机制[12]。磷酸化AXL（pAXL）通过磷酸化关键底物来调节细胞过程，其失调与癌症有关[13]。在胃癌中，pAXL促进肿瘤生长、侵袭和转移，并与较差的总体生存率相关[14]。
先前关于AXL和GC的研究对患者的人口统计学和临床特征关注有限。本研究旨在对pAXL与患者年龄、性别、分化程度、侵袭深度和相关基因表达的关系进行全面分析，以提供对生存结果的更深入了解，并为潜在的治疗策略提供信息。
研究方法
该研究回顾性分析了2000年至2013年间收集的188例胃癌标本。研究人员从这些标本中构建了组织阵列，并进行了免疫组织化学（IHC）染色以评估pAXL、纤连蛋白和pAkt的表达。IHC染色程序经过优化，以确定每种抗体的最佳稀释度、孵育时间和抗原修复方法。
使用BenchMarkXT自动染色机对组织切片进行染色，并使用EDTA进行抗原修复。将切片与一抗和二抗孵育，然后使用DAB显色液进行可视化。染色强度从0+到3+进行评分，并记录染色百分比。H分数通过将染色强度乘以染色百分比来计算，范围从0到300。H分数为3.1被确定为pAXL表达的最佳截止点（图1）。
图1. 不同评分的pAXL免疫染色示意图。
研究结果
该研究首先比较了低pAXL表达组和高pAXL表达组的患者特征和肿瘤特征，发现两组间在性别、年龄、肿瘤等级、大小和分期方面存在一些差异，但这些差异均未达到统计学显著性（P > 0.05）。高pAXL表达组的女性患者比例较高，中位年龄较低，早期GC患者的比例较高，但这些差异均不显著。两组的肿瘤等级和大小分布相似，大多数肿瘤分化较差（表1）。
该研究进一步分析了pAXL表达与其他生物标志物表达之间的关系，发现pAXL表达与多种生物标志物的表达水平显著相关。高pAXL表达组的纤连蛋白、pAkt、pErk、pStat3和HMGA1表达水平显著高于低pAXL表达组，而低pAXL表达组的pAMPK和IGF2BP1表达水平显著高于高pAXL表达组。其他生物标志物，如Caspase3、Ki-67、CD31、E-cadherin、N-cadherin、DNAJB4、HOXA5、MCRS1和EhpA5DrTT在两组间的表达差异均不显著（图2）。
Kaplan-Meier生存曲线分析显示，pAXL表达水平与胃癌患者的生存率显著相关。pAXL高表达的患者生存率更高，累积生存率下降速度更慢，而pAXL低表达的患者则表现出较低的生存率和更快的死亡率（图2）。
图2. 不同pAXL表达水平的Kaplan–Meier生存分析图。
随后该研究进行了单因素和多因素逻辑回归分析，以确定哪些因素与pAXL表达相关。分析结果显示，男性患者与较高的pAXL表达显著相关，而年龄、肿瘤分级、肿瘤大小和肿瘤分期等因素与pAXL表达无显著相关性（表3，图3）。
在众多生物标志物中，纤连蛋白和pAkt表达水平与pAXL表达水平显著正相关。这意味着pAXL表达越高，纤连蛋白和pAkt的表达水平也越高。
其他一些生物标志物，如CD31、N-cadherin、pErk、pStat3、HMGA1和IGF2BP1，仅在单因素分析中显示出与pAXL表达的相关性，但在多因素分析中调整其他因素后便不再相关。
图3. 低和高pAXL表达组pAKT和纤连蛋白免疫染色。
按性别对患者进行分组分析，以进一步探究pAXL表达与生存率之间的关系。结果显示，在男性患者中，pAXL表达水平与生存率之间存在显著关联。pAXL高表达的男性患者比pAXL低表达的男性患者拥有更高的生存率（P = 0.009）（图4）。
图4. 根据不同性别中pAXL表达水平进行Kaplan–Meier生存分析
研究讨论
该研究表明，pAXL是胃癌的重要预后标志物，其高表达与更好的生存率相关，尤其是在男性患者中。纤连蛋白和pAkt是pAXL表达的重要预测因子，提示pAXL可能通过调节EMT和PI3K/AKT信号通路促进胃癌进展。
与既往研究结果的差异可能源于样本量、数据变化和患者背景特征的差异。pAXL表达与男性之间的相关性表明可能存在性别偏见，需要进一步研究。
该研究的局限性包括样本量有限、数据变化和对患者背景特征的关注有限。未来的研究应进一步探讨pAXL的预后价值，并关注性别差异和pAKT表达的作用。
该研究强调了pAXL作为胃癌预后标志物和潜在治疗靶点的意义。未来的研究应进一步探索pAXL的预后价值，并关注性别差异和pAKT表达的作用。
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审批编码：CN-148807
有效期至：2025-6-30
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