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循证梳理：再谈HR+/HER2-乳腺癌治疗相关进展

2024年11月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤类型，也是造成女性恶性肿瘤死亡最常见的原因 ^[1]。激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型，约占所有乳腺癌的60% ~ 75%^[2]。内分泌治疗是HR +晚期乳腺癌主要的治疗方式之一。多年来，针对晚期HR+ /HER2-乳腺癌的内分泌治疗研究取得了重要的进展，从选择性雌激素受体调节剂（SERM）到芳香化酶抑制剂（AI），再到选择性雌激素受体降解剂（SERD），不断丰富着HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗的选择。而以CDK4/6抑制剂为代表的靶向治疗药物的问世更是开启了HR+乳腺癌内分泌联合靶向治疗的全新时代，该疗法目前仍在晚期HR+乳腺癌中占据一线地位，CDK4/6抑制剂治疗进展后的治疗选择也称为研究热点。在此，【肿瘤资讯】特别针对HR+/HER2-乳腺癌相关近年治疗进展予以梳理，以期为读者带来临床启迪。

CDK4/6联合疗法一线治疗为HR+晚期乳腺癌患者带来坚实获益

寻根溯源，机制解析

CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其能经与细胞周期蛋白结合而被激活，在细胞周期调控中起着关键作用。CDK 和细胞周期蛋白的过表达或功能性突变、CDK抑制因子 INK或CIP/KIP的缺失或功能丧失都会导致CDK活性失调，进而引起细胞周期进程异常，诱发恶性肿瘤^[3]。

CDK4/6是细胞周期 G1/S 期检查点重要的调节酶，它们能通过与细胞周期蛋白D结合而促使肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)磷酸化。抑制CDK4/6-pRb信号通路可阻碍肿瘤细胞生长，但目前CDK4/6抑制剂的适应证均为乳腺癌治疗，原因与 CDK4/6和细胞周期蛋白D的结合受雌、孕激素及其受体的调控有关^[3]。

在对CDK4和CDK6抑制基础研究中发现，提高对CDK4的选择性抑制更有利于乳腺癌的治疗^[4-5]，瑞波西利可精准高效抑制CDK4，并能达到较高的CDK4抑制剂时间，抑制细胞周期^[6-7]，从而为患者带来更好的疗效。与此同时，阿贝西利除抑制 CDK4/6之外，对细胞周期S期和 G2/M期检查点的激酶（CDK1、CDK2 和 CDK9）也有弱抑制效力^[3]，而这与其化学结构有关，即阿贝西利表现出一定的泛CDK抑制作用^[3]，这可能是导致其产生腹泻不良反应的原因之一。

坚实力证，瑞波西利表现亮眼

一系列Ⅲ期临床研究已确认，在对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的探索中，MONALEESA-2研究、MONALEESA-7研究、PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2研究等均显示出CDK4/6i联合方案对疾病进展风险的降低。然而，这其中仅瑞波西利在绝经前及绝经后人群中均实现了总生存（OS）获益，这也是截至目前唯一取得OS获益的CDK4/6抑制剂。

MONALEESA-2研究于《新英格兰医学杂志》发表的最终分析结果显示，中位随访80个月后，瑞波西利联合AI类药物来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中位OS长达63.9个月，相比安慰剂组延长超过12个月，相对死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI 0.63–0.93， P=0.008）^[8]。

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图1 MONALEESA-2研究实现长期OS获益^[8]

继MONALEESA-2研究为绝经后人群带来喜讯后，MONALEESA-7研究进一步在肿瘤异质性、恶性程度更高，侵袭性更强，整体预后相对更差的绝经前乳腺癌患者中进行了探索，该研究同样为我们交付了满意的答卷——证实瑞波西利能为绝经前/围绝经期乳腺癌人群带来PFS( HR：0. 55；P<0. 001）^[9]和OS（HR: 0. 71; P = 0. 009）^[10]的双重获益。不仅如此，MONALEESA-7研究使用QLQ-C30和EQ-5D-5L问卷评估的健康相关生活质量（HRQOL）数据显示^[9-10]，相比于接受单独内分泌治疗的患者，绝经前女性患者接受瑞波西利治疗时，出现健康相关生活质量恶化的时间更晚，同时更早获得临床意义的疼痛改善，并且这种疼痛改善可长期维持。这是首项，也是迄今为止唯一一项完全针对绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂相关研究。

其他治疗手段“百花齐放”，丰满HR+乳腺癌治疗格局

1. PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂

针对 PAM 信号通路中的突变基因，已有数种药物进入了临床研究，例如 PI3K 抑制剂 inavolisib 和 AKT抑制剂 ipatasertib、capivasertib。尽管这些药物研究对于内分泌耐药后乳腺癌展现出了一定的治疗效果，但部分药物仅适合 PIK3CA突变患者或未在国内获批。与之相比，mTOR 抑制剂在国内有更广泛的应用基础^[13]。

2. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

表观遗传可导致癌细胞耐药，组蛋白乙酰化和去乙酰化表达失衡可能引起乳腺癌的转移。研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可诱导组蛋白赖氨酸残基乙酰化，导致肿瘤抑制基因位点的染色质重塑，从而抑制肿瘤发展。西达本胺是针对 HDAC 第 I 类、HDAC 第II b 类不同亚型的选择性抑制剂。2019年，该药在国内获批用于治疗 HR+/HER2-、绝经后内分泌治疗复发或进展的晚期乳腺癌^[13]。

恩替诺特是 HDAC1 和 HDAC3 选择性抑制剂，但由于恩替诺特III期临床研究的证据不足，目前尚未被指南纳入作为内分泌耐药后的治疗策略^[13]。

3. 抗体药物偶联物（ADC）

ADC药物同样也给HR+乳腺癌患者带来了新的治疗方式。国际、多中心、Ⅲ期研究 DESTINY-Breast04（DB-04）研究表明，CDK4/6抑制剂进展后，T-DXd组的PFS均显著优于医生选择方案组（10.1个月 vs 5.4个月），ADC药物T-DXd的疗效优于化疗^[14-15]。

2024版CSCO指南更新明确指出，对于HER2低表达的乳腺癌患者，可参考HR+乳腺癌选择内分泌+CDK4/6抑制剂治疗。若治疗失败，可选择T-DXd或化疗作为后续治疗方案。

参考文献

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审批码KIS0034234-80052，有效期为2024-11-29至2025-11-28，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
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