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ES-SCLC患者的免疫“跨线治疗”

2024年11月27日

来源：白色灯塔

【导言】

ES-SCLC的跨线治疗已经不是特别新鲜的事了，早期我们也曾聊过这个话题：小z杂谈：关于ASTRUM-005研究的一点思考；后期我们陆陆续续也看到一些相关话题的报道，今天跟大家分享两个川渝和山东地区的客户进行的探索，供大家参考

第一个是今年WCLC中， 重庆医科大学附属第二医院的杨镇洲教授团队 投的一个poster，探索了： ES-SCLC患者在疾病进展后继续使用阿替利珠单抗的疗效和安全性分析 ；

在这项多中心研究中，所有入组患者在一线(1L)化疗+免疫治疗进展后继续接受阿替利珠单抗联合治疗作为二线(2L)治疗。通过中位总生存期(mOS)和中位无进展生存期(mPFS)测量疗效。根据不良事件(AEs)发生率评价安全性。

在本研究的28例可报告患者中，mPFS为4.07个月，mOS为18.87个月。在安全性分析中，呼吸相关AEs最常见，包括咳嗽(35.7%)、呼吸困难(35.7%)、腹膜炎(35.7%)。此外，甲状腺炎(17.9%)是最常报告的免疫相关不良事件(irAE)。在亚组分析中，LTR组（1L-PFS≥6个月）的mOS：19.98个月长于STR组（1L-PFS<6个月）(p=0.021)。

【结论】在一线化疗+免疫治疗后疾病进展的ES-SCLC患者中，尤其是在一线治疗应答良好的患者中，阿替利珠单抗继续治疗表现出良好的疗效和可管理的安全性。

👉 第二个是 山东省肿瘤医院王海勇教授团队 近期在《ImmunoTargets and Therapy，IF=8.1 》中发表的： 借助了IMpower133研究和山东省肿瘤医院队列数据，为转移部位<4个的ES-SCLC患者重新接受阿替利珠单抗ICI治疗的数据。

研究纳入IMpower133研究和山东省肿瘤医院暨研究所（山中队列）一线ICI失败的ES-SCLC患者。进行KaplanMeier分析以比较总生存期（OS）。进行单因素和多因素Cox回归分析以确定影响生存的因素。用CIBERSORT算法评估肿瘤免疫细胞浸润，并用多重免疫荧光（mIF）检测。

👉 ES-SCLC的临床病理学特征

本研究共招募了IMpower133项目中的201例SCLC患者。排除信息不明的患者和进展后未治疗的患者，剩下125例患者。这些患者中，54例患者在第一次疾病进展（PD）时或之后接受了阿替利珠单抗治疗。另有71例患者在第一次PD时或之后接受了除阿替利珠单抗以外的其他抗癌治疗。收集的数据包括年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）、吸烟史（TOBHX）、客观反应、转移部位数量、体质指数（BMI）和中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）。此外，共招募了山中队列中378例接受ICI作为一线治疗的ES-SCLC患者。排除217例二线治疗策略未知的患者后，最终招募了161例患者。在这161例患者中，共有89例患者在首次PD时或之后接受了ICI再次治疗，其余72例患者在首次PD时或之后接受了非ICI治疗。在所有这些患者中，54例（43.20%）在首次PD时或之后接受了阿替利珠单抗治疗（阿替利珠单抗），71例（56.80%）在首次PD时或之后接受了除阿替利珠单抗以外的其他抗癌治疗（非阿替利珠单抗）。

结果显示，接受阿替利珠单抗治疗的患者和未接受阿替利珠单抗治疗的患者在年龄、性别、ECOG、TOBHX、客观反应、转移部位数量方面均无显著差异（所有p>0.05）（表1）。

由于已有报道称BMI和NLR均会影响SCLC患者的生存率，因此我们也在阿替利珠单抗组和非阿替利珠单抗组之间比较了这两个连续变量 。阿替利珠单抗治疗患者的中位BMI为27.95，未接受阿替利珠单抗治疗的患者中位BMI为24.97，差异具有统计学意义（p=0.016）。就NLR而言，接受阿替利珠单抗治疗的SCLC跨线治疗患者的NLR[2.97]低于未接受阿替利珠单抗治疗患者的NLR[3.55]，如表2所示。

👉 使用KaplanMeier分析比较了在一线ICI治疗后出现进展的ES-SCLC患者中阿替利珠单抗与非阿替利珠单抗在后续治疗中的生存差异 。对于这些ES-SCLC患者，接受阿替利珠单抗治疗的患者在数值上比未接受阿替利珠单抗治疗的患者生存期更长，尽管统计学上不显著（P=0.08）。此外，进展后非阿替利珠单抗治疗患者的死亡风险比高于接受阿替利珠单抗治疗的患者 （图2A）。此外，使用来自山中队列的接受ICI作为一线治疗的ES-SCLC患者，我们发现ICI作为一线治疗后进展，ICI治疗患者的OS明显长于非ICI治疗患者（P=0.013） 。同样，进展后非ICI患者的死亡风险比高于接受ICI治疗的患者（图2B）。

👉 ICI Rechallenge的受益人群

由于接受阿替利珠单抗治疗的ES-SCLC患者的OS数值趋势比未接受阿替利珠单抗作为跨线治疗的患者更长，我们接下来尝试确定可能影响阿替利珠单抗作为一线治疗失败的ES-SCLC患者生存的重要因素。因此，还根据年龄、性别、ECOG、TOBHX、客观反应和转移部位数量等临床变量比较了接受阿替利珠单抗治疗和未接受阿替利珠单抗治疗的ES-SCLC患者的生存获益。 亚组分析发现，对于转移部位少于4个的ES-SCLC患者，接受阿替利珠单抗治疗的生存获益优于未接受阿替利珠单抗治疗的患者 （HR，0.457；P=0.008）（图3A）。

为了进一步验证转移部位<4个的SCLC可能受益于ICI再次治疗，我们利用我们的患者队列分析了少于4个转移部位对有和无ICI再次治疗的SCLC患者生存的影响。 结果显示，对于接受ICI再次治疗的SCLC患者，转移部位<4个患者的OS明显长于转移部位≥4个患者的OS（P=0.025）（图3B） 。对于接受非ICI治疗的SCLC患者，转移部位<4个患者的OS在数值上长于转移部位≥4个患者的OS（P=0.14）（图3C）。 综上所述，我们的结果表明，对于转移部位少于4个的ES-SCLC患者，他们将受益于ICI再次治疗 。

👉 我们还绘制了IMpower133队列中转移灶少于4个的ES-SCLC患者的OS生存曲线，结果显示， 对于转移灶少于4个的ES-SCLC患者，接受阿替利珠单抗治疗的OS明显长于未接受阿替利珠单抗治疗的患者（P=0.036） ，如图4A所示。使用山中队列的数据， 对于转移灶少于4个的ES-SCLC，在ICI作为一线治疗失败后，接受ICI治疗的患者1的OS明显长于未接受ICI治疗的患者 （P=0.018）（图4B）。

为了进一步验证我们的假设，即转移灶少于4个的ES-SCLC患者可能从再次使用ICI中受益，我们接下来使用单变量和多变量Cox比例风险回归分析评估了转移灶少于4个的ES-SCLC患者OS的预后因素。多因素Cox模型分析显示，一线治疗首次PD后接受阿替利珠单抗治疗（HR，0.457；P=0.008）、年龄≥65岁（HR，0.409；P=0.003）是获得良好OS的保护因素，而ECOG（HR，3.787；P<0.001）是OS较差的危险因素（表3）。总之，我们的结果显示，转移部位<4个的ES-SCLC患者可能从再次接受ICI治疗中获得生存获益。

进一步探讨转移部位<4个ES-SCLC患者再次接受ICI治疗后生存期延长的可能机制。利用IMpower133研究数据，我们比较了转移部位<4个和转移部位≥4个ES-SCLC患者的免疫细胞。结果发现与转移部位≥4个相比，转移部位<4个SCLC患者的CD4幼稚T细胞增多，M2巨噬细胞浸润减少（P<0.05）（图5A）。山中队列的SCLC样本中M2巨噬细胞（CD68+CD206+）和CD4幼稚T细胞（CD4+CD45RA+CCR7+）的标志物染色如图5B中的mIF所示，证实了上述结果。

在转移部位<4个的队列中，M2巨噬细胞浸润较低的SCLC患者的生存期明显长于M2巨噬细胞浸润较高的患者（P=0.023，图5C）；CD4幼稚T细胞浸润较高的患者的OS在数值上长于CD4幼稚T细胞浸润较低的患者（P=0.89）。此外，补充图2显示了IMpower133和山中队列中纳入患者的转移类型。对于转移部位≥4个的患者，M2巨噬细胞浸润较低的患者的生存期在数值上长于M2巨噬细胞较高的患者（P=0.31；图5D）。总之，这些表明转移部位<4个的ES-SCLC患者可能通过重塑TME从ICI再刺激中获益。

【Discussion】

本研究的主要目标是： 1)探讨阿替利珠单抗作为ES-SCLC患者进展后ICI再次挑战的一线治疗的价值，2)确定ES-SCLC患者中哪些亚组在进展后可从阿替利珠单抗作为一线治疗中获益 。这里发现的一个关键点是，在 阿替利珠单抗联合化疗进展后，转移部位少于4个的患者继续使用阿替利珠单抗比未使用阿替利珠单抗的患者生存期更长 。值得注意的是，我们的研究是第一项调查进展后适合使用阿替利珠单抗作为一线治疗的ES-SCLC患者队列的研究。之前的大多数研究仅关注阿替利珠单抗作为ES-SCLC患者一线治疗的作用。

我们发现，在阿替利珠单抗作为一线治疗失败后，接受阿替利珠单抗治疗的SCLC患者与未接受阿替利珠单抗治疗的患者相比，生存率数值上有所提高。然而，如果在后续治疗中没有对患者进行选择，阿替利珠单抗治疗带来的生存优势是有限的。不同亚组对阿替利珠单抗治疗的反应可能不同，这凸显了阿替利珠单抗与非阿替利珠单抗在ES-SCLC亚组患者中的作用的必要性。因此，我们在这些患者中寻找对阿替利珠单抗有益的亚组。

值得注意的是，ES-SCLC患者的转移灶数量和转移部位的免疫力在免疫治疗反应中不容忽视，这可能与免疫治疗的疗效有关 。TME依赖于转移部位。特定的TME会调节肿瘤的生长和发展，并影响治疗反应。据报道，尿路上皮癌转移到淋巴结的转移部位对ICI敏感，而转移到肝脏的转移部位对ICI有抵抗力。这种现象可以通过在淋巴结、肺和皮肤等特定器官中存在大量免疫细胞来解释，在这些器官中可以获得抗肿瘤免疫。然而，据报道，肝转移通过CD8+T细胞的缺失抑制了免疫治疗的效果。因此，我们推测不同转移部位的SCLC患者可能拥有截然不同的TME和免疫细胞，这可能与不同的免疫治疗反应有关。因此，我们在本研究中分析了免疫景观与转移数量和部位之间的关联。

【 局限性 】1、缺乏根据各种阿替利珠单抗治疗方案（如阿替利珠单抗单药治疗、阿替利珠单抗+化疗、双重ICI治疗（阿替利珠单抗加另一种ICI））进行更详细的亚组分析。2、我们的研究未包括一些可能影响免疫治疗的临床变量，这可能会导致结果出现偏差。3、伴有转移的ES-SCLC患者可分为不同的转移类型。不幸的是，我们没有根据具体的转移部位分析阿替利珠单抗和非阿替利珠单抗之间的生存期。4、研究基于IMpower133试验，我们仅使用我们队列中的少数患者进行了验证，因此需要在其他患者队列和临床环境中进行更大规模的研究以验证我们的结论。

【结论】我们提供证据表明在ES-SCLC中，转移灶少于4个的患者可能通过重塑TME而从ICI一线治疗后再次治疗中获益。然而，相关机制需要通过现实世界临床环境中的实验和队列研究进一步验证。

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