2026年1月8日至10日，美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）在美国旧金山盛大召开。本次大会上，南京大学医学院附属鼓楼医院刘宝瑞教授、魏嘉教授、刘芹教授团队的一项关于“SOX联合抗PD-1抗体联合或不联合类CAR-T细胞免疫疗法治疗既往未接受过治疗的转移性胃癌/胃食管结合部腺癌”的一项多中心、开放标签、随机对照、II期临床研究（摘要号：291）入选大会Rapid口头报告。第一作者刘芹教授在大会现场汇报了该研究的中期结果。该研究创新性地采用非基因修饰技术构建类CAR-T细胞，为晚期胃癌的一线治疗提供了新的免疫联合策略。【肿瘤资讯】特邀刘芹教授深入解读这一细胞免疫治疗新策略的研究成果，并分享本次ASCO GI大会上其他值得关注的胃癌领域重磅进展。
南京大学鼓楼医院肿瘤中心 腹部肿瘤亚专业组负责人
江苏省杰出青年基金获得者
江苏省“333”工程高层次人才
中国临床肿瘤学会胃癌专委会委员
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会委员
中国医师协会肿瘤分会结直肠癌、胃癌学组委员
中国抗癌协会胃部整合肿瘤专委会委员
主要研究方向为消化道肿瘤个体化免疫治疗
主持国家自然科学基金等课题，以第一作者或者通讯作者等发表SCI论文30余篇，以主要完成人身份先后获得中华医学奖、教育部自然科学奖、江苏科技进步奖等奖项。
Q1. 恭喜您团队的这项创新性研究入选ASCO GI口头报告。请问当初是基于怎样的临床思考，将类CAR-T细胞疗法引入晚期胃癌一线治疗？与传统CAR-T细胞疗法相比，它有何独特之处？
刘芹教授：随着CheckMate-649、ORIENT-16、RATIONALE-305等大型III期随机对照研究的成功，PD-1抑制剂联合化疗已成为晚期胃癌的标准一线治疗方案。然而，这一方案对患者生存期的改善仍较为有限。以CheckMate-649研究为例，在全人群中纳武利尤单抗联合化疗组的中位总生存期（mOS）为13.7个月，相较于单纯化疗组的11.6个月，延长约2~3个月，类似的获益幅度也见于其他同类研究。在PD-L1高表达人群，如CPS≥5的患者中，免疫联合化疗的优势才更为显著。值得关注的是，在中国胃癌患者中，约40%的患者PD-L1 CPS＜5，这部分人群难以从PD-1抑制剂联合化疗中真正获益。基于此，我们启动了类CAR-T细胞联合PD-1抑制剂及化疗的临床研究（图1）。
从机制层面分析，PD-1抑制剂主要通过与T细胞表面的PD-1分子结合，解除T细胞的耗竭状态，从而恢复其抗肿瘤活性。因此，PD-1抑制剂发挥作用的关键前提是肿瘤微环境中存在T细胞——只有T细胞存在，PD-1抑制剂才有作用靶点。由此，我们设想：如果能够增加肿瘤内T细胞的数量，或许可以进一步提高免疫治疗的疗效。然而，通过全身静脉回输T细胞，真正能够到达肿瘤部位的细胞数量非常有限，文献报道仅占不到2%。因此，如果能够通过特定方式对T细胞进行改造，使其具备肿瘤靶向性，将对提升细胞治疗疗效具有重要意义。
我们的类CAR-T细胞与传统CAR-T细胞的核心区别在于：类CAR-T细胞采用非转基因修饰的方式，通过脂质插入（lipid insertion）技术将肿瘤靶向穿透肽修饰至T细胞表面，使其具备肿瘤靶向能力。相较于传统CAR-T细胞，这一非转基因特性意味着更低的免疫细胞相关毒副作用风险和更优的成本效益。
在开展临床研究之前，我们进行了系统的临床前研究。动物实验证实了类CAR-T细胞的肿瘤靶向性及其在肿瘤部位的穿透能力。同时，我们还发现类CAR-T细胞与PD-1通路阻断具有良好的协同效应。正是基于这些临床前数据，我们才有信心开展这项前瞻性临床研究。
Q2. 从本次大会上您口头报告的数据来看，类CAR-T联合组ORR达76%、DCR达96%，中位PFS为10.3个月。能否请您解读一下这些疗效数据？您认为哪些患者可能从中获益最大？
刘芹教授：本研究达到了主要终点。类CAR-T细胞联合PD-1抑制剂及化疗组的客观缓解率（ORR）为76%，对照组（PD-1抑制剂联合化疗）为50%（图2）；疾病控制率（DCR）分别为96%和76%。此外，类CAR-T细胞联合组的中位无进展生存期（PFS）也呈现延长趋势，两组分别为10.3个月和7.4个月（HR 0.64）（图3）。
亚组分析显示，类CAR-T细胞联合组在部分高风险晚期胃癌人群中展现出更为突出的优势，包括初诊时肿瘤转移部位≥2个的患者（HR 0.385），以及伴有腹膜转移的患者（HR 0.289）（图4）。此类患者通常难以从PD-1抑制剂联合化疗中获益，但恰恰是类CAR-T细胞联合方案的优势人群。
类CAR-T细胞联合组的疗效与PD-L1表达水平呈正相关，PD-L1高表达人群获益更为明显（HR 0.221）。但值得注意的是，在PD-L1低表达人群中同样观察到获益优势：CPS 1~5人群的HR值为0.456，CPS<1人群的HR值为0.753（图4），提示类CAR-T细胞联合方案在PD-L1低表达人群中仍具有一定的应用价值。
在生物标志物探索方面，我们发现除PD-L1高表达外，肿瘤组织中整合素αvβ3和Neuropilin-1的表达水平也与疗效相关（图5）。这两种膜蛋白是修饰于T细胞表面的RGD肽的配体，其高表达有助于T细胞更好地靶向肿瘤部位，因此与细胞治疗的抗肿瘤活性呈正相关。此外，肿瘤组织免疫细胞分析显示，基线时调节性T细胞（Treg）比例较低或巨噬细胞比例较低的患者，更容易从类CAR-T细胞治疗中获益。这提示基线呈“热肿瘤”状态的患者可能是该疗法的优势人群。
Q3. 细胞疗法的安全性一直是临床关注的焦点。请问类CAR-T联合方案的整体耐受性如何？细胞制备和回输的流程是否便于临床推广应用？
刘芹教授：本研究的安全性数据显示，类CAR-T细胞联合组与标准治疗对照组在治疗相关不良事件（TRAE）发生率及≥3级TRAE发生率方面相似，整体安全可控。
类CAR-T细胞联合组更易出现白细胞、血小板及中性粒细胞减少，但这些不良事件均可通过对症治疗得到纠正。由于采用非转基因修饰技术，类CAR-T细胞疗法在整体费用和安全性方面较传统CAR-T细胞疗法更具优势。在CT041 CAR-T临床研究中，细胞因子释放综合征（CRS）发生率超过90%，本研究中CRS发生率相当低。
在临床操作流程方面，患者治疗前进行外周血单个核细胞（PBMC）单采，经实验室约两周培养后，细胞数量可扩增至临床应用所需水平。在本研究入组患者中，细胞制备和质控均达到临床研究要求，有利于后续临床推广应用。
Q4. 展望未来，您认为“类CAR-T细胞+PD-1抑制剂+化疗”这一模式在胃癌领域的应用前景如何？团队是否有计划开展III期确证性研究？
刘芹教授：根据本研究的前瞻性中期分析结果，类CAR-T细胞联合PD-1抑制剂及化疗一线治疗能够有效提高晚期胃癌患者的ORR，患者的PFS呈现延长趋势，且安全性良好。尤为值得关注的是，相当一部分患者经治疗后成功实现手术转化，其中不少患者达到病理完全缓解（pCR），即术后病理检查未发现任何癌细胞残留。
基于上述结果，我们对类CAR-T细胞联合PD-1抑制剂及化疗方案的有效性和安全性充满信心。期待未来能够与各位同道合作开展III期临床研究，在更大规模的人群中，甚至在不同人种中进一步验证类CAR-T细胞疗法的有效性和安全性。
Q5. 在本次ASCO GI大会上，还有哪些胃癌领域的研究让您印象深刻？
刘芹教授：在本次ASCO GI大会上，有两项胃癌领域的研究令我印象尤为深刻。
第一项是III期HERIZON-GEA-01研究。该研究聚焦于HER2阳性晚期胃癌，对照组采用标准的曲妥珠单抗联合化疗方案，试验组分别为HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗，以及泽尼达妥单抗联合化疗。结果显示，与传统TOGA研究确立的曲妥珠单抗联合化疗方案相比，泽尼达妥单抗联合化疗无论是否联合PD-1抑制剂，均展现出更高的ORR，中位PFS和中位OS均延长4个月以上。我们中心也参与了该III期临床研究，纳入了相当一部分中国患者。基于HERIZON-GEA-01研究的结果，HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗有望被改写，这是一项具有里程碑意义的重磅研究。
第二项是来自我们团队、由刘宝瑞教授和魏嘉教授牵头的TERRIFIC研究。这是一项针对局部晚期胃癌围手术期治疗的IIb期临床研究。我们知道，MATTERHORN研究采用的是围手术期新辅助免疫联合三药化疗方案，但围手术期免疫联合同步放化疗目前尚缺乏随机对照研究证据。TERRIFIC研究是首个在局部晚期胃癌及胃食管结合部腺癌中，头对头比较PD-1抑制剂联合放化疗、单纯放化疗及单纯化疗三种新辅助治疗策略的临床研究。初步结果显示，相较于单纯化疗和单纯放化疗，PD-1抑制剂联合放化疗可显著提高局部晚期胃癌的pCR率：在手术患者中，PD-1抑制剂联合放化疗组pCR率为32.1%，同步放化疗组为22.2%，单纯化疗组仅为5.9%。主要病理缓解（MPR）率在PD-1抑制剂联合放化疗组同样最高（67.9% vs 59.3% vs 17.6%）。在T分期和N分期降期方面，PD-1抑制剂联合放化疗组也表现最佳。这一中期分析结果证实，在新辅助治疗阶段将免疫治疗与放化疗联合，可改善围手术期胃癌患者的近期疗效，且未增加治疗相关风险。
排版编辑：Marie
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