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SIRT+化疗用于局限于肝脏的晚期iCCA患者，生存结果优于单独化疗

11月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

手术切除是目前肝内胆管癌（iCCA）唯一的治愈方法，但患者就诊时多已不可切除。各大指南对选择性内放射治疗（SIRT）在iCCA中的作用持有不同意见。法国学者在Hepatology杂志发表了一项研究，比较MISPHEC研究中患者与其他前瞻性研究中一线接受单独化疗患者的个体水平的数据（重点关注局限于肝脏的晚期iCCA患者），结果表明SIRT联合化疗可能较单独化疗能更好地改善局限于肝脏的晚期iCCA患者的生存。

前言

肝脏肿瘤中，肝内胆管癌（iCCA）是继肝细胞癌之后第二常见肿瘤，其发病率在西方国家正在上升，可能是由于慢性肝病的增加以及与原发灶不明癌或肝细胞癌相比更容易被识别。虽然手术切除是唯一的治愈方法，但患者就诊时多已不可切除。晚期疾病的标准治疗主要源于所有类型胆道恶性肿瘤（BTC）的研究数据，根据ABC-02研究，目前推荐的一线治疗是顺铂-吉西他滨联合治疗（CISGEM方案）。近期研究显示，在CISGEM基础上增加度伐利尤单抗或帕博利珠单抗有生存获益，且安全性数据良好。而三药化疗方案未能改善西方人群的结果。

iCCA可表现为仅局限于肝脏的局部晚期疾病，近十年一直在进行此种情况的局部治疗研究，但多为自小型单中心回顾性研究，如钇-90微球的选择性内放射治疗（SIRT）（也称为放射栓塞）数据主要来自回顾性研究。最近的一项系统综述显示，SIRT治疗结果具有较大异质性，客观缓解率从0%到36%不等，中位总生存期（OS）从8.7到32.3个月不等，这种异质性可能来自SIRT治疗人群的异质性。我们的多中心单臂MISPHEC研究评估了SIRT+CISGEM一线治疗局限于肝脏的晚期iCCA的疗效，缓解率39%，疾病控制率98%，中位无进展生存期（PFS）14个月，中位OS 22个月，非常有前景。但最近一项研究显示，局限于肝脏的晚期iCCA患者单独化疗的中位OS 16.7个月，优于其他BTC患者。总体而言，局限于肝脏的晚期iCCA的治疗数据很少，而研究间的比较具有挑战性。因此目前关于局限于肝脏的晚期iCCA采用SIRT或其他局部治疗有分歧，ESMO和EASL-ILCA指南建议局部治疗可以考虑作为一种选择，而AASLD指南认为，现有数据不足以建议局部治疗作为局部晚期不可切除iCCA的标准治疗。

研究方法和结果

本研究收集了前瞻性ABC-01、ABC-02、ABC-03、BINGO、AMEBICA和MISPHEC研究中患者的个体数据。前5项研究中仅接受化疗的局限于肝脏的晚期iCCA患者的数据与MISPHEC研究中接受SIRT+化疗患者的数据进行比较。采用模拟目标研究模式和倾向评分的逆概率加权（IPTW方法）减少偏倚。比较了41例SIRT+化疗联合治疗患者和73例单独化疗患者（主要分析是43例顺铂-吉西他滨或奥沙利铂-吉西他滨治疗患者）。加权后，SIRT治疗患者的OS显著提高：21.7个月vs 15.9个月，HR= 0.59，P=0.049（图1）。中位PFS也显著改善：14.3个月 vs 8.4个月，HR=0.52，P<0.001（图2）。上述结果在多数敏感性分析中得到证实。

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图1. 校正（实线）和未校正（虚线）显示的分别为接受化疗（蓝线）和SIRT+化疗（红线）患者的OS

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图2. 校正（实线）和未校正（虚线）显示的分别为接受化疗（蓝线）和SIRT+化疗（红线）患者的PFS

讨论

本研究首次比较了局限于肝脏的晚期iCCA患者接受化疗加或不加SIRT的疗效，结果显示接受SIRT+化疗患者的OS和PFS改善。本研究回顾性分析了既往高质量前瞻性研究的个体数据，采用模拟目标研究模式和倾向评分IPTW方法用以校正预估SIRT带来的影响，同时敏感性分析也表明结果一致，即使存在高E值残留混杂因素，局限于肝脏的晚期iCCA患者的生存与SIRT+化疗之间的显著正相关持续存在。该分析结果为SIRT在局限于肝脏的晚期iCCA中的治疗作用提供了新的证据。

现有指南对SIRT的作用存在分歧，可能源于缺少可比较的数据以及回顾性研究结果的异质性。MISPHEC研究显示接受SIRT+化疗的局限于肝脏的晚期iCCA患者的中位OS延长，而既往对ABC-01、-02和-03研究的分析表明接受单独化疗的局限于肝脏的晚期iCCA患者的OS也优于所有BTC患者，本研究纳入了更多患者进一步分析，经MISPHEC研究人群校正后，中位OS（15.3个月）在数值上似乎高于所有BTC患者的OS（纳入的不同研究的中位OS从11.0到14.1个月不等）。因此，SIRT+化疗的疗效是否优于单独化疗的疗效需要在随机对照研究中明确。SIRCCA研究是迄今唯一比较SIRT与CISGEM的Ⅲ期研究，但该研究也未采用SIRT+化疗方案，更遗憾的是这项研究已过早停止。希望本研究结果能为开展新的研究奠定基础，提供新的研究方向。

此外，SIRT联合其他化疗方案，如白蛋白紫杉醇-顺铂-吉西他滨三药方案，虽有提高缓解率的趋势，但在SWOG1815 研究中未能证实可以改善OS，需要进一步研究明确；SIRT与免疫治疗联合具有合理性，因为放疗可能具有免疫致敏作用，该治疗方案正在肝细胞癌中进行研究，在转移性乳腺癌研究中还显现出少见的远隔效应；最后部分iCCA患者有靶向治疗可用，如FGFR2重排、IDH1突变、BRAF V600突变或HER2扩增，结果令人鼓舞，目前没有数据表明SIRT潜在的效应差异与分子改变相关，一些药物/改变与高缓解率（FGFR2，BRAF，HER2）相关，因此SIRT和靶向治疗的优先级应进一步明确。MISPHEC结果将SIRT+化疗推向一线治疗，对于无靶向改变的患者，SIRT是多数iCCA患者的选择。

导致SIRT阳性结果的一个特定因素是降期可手术患者的数量，文献未明确报告化疗导致降期可手术患者的数量。根据前瞻性研究数据我们发现，只有4%局限于肝脏的晚期iCCA患者能够在化疗后手术，而SIRT治疗患者有22%可进行手术，但差异无统计学意义，倾向评分匹配后差异趋于下降。我们的既往研究表明，SIRT后手术患者的结果倾向优于一线可手术患者。这强调了局部治疗的潜在重要作用，特别是因血管受累而无法切除的单叶肿瘤。SIROCHO研究正评估新辅助SIRT对于可切除iCCA的作用。

本研究尽量将基线中的主要预后因素均衡，使得人群间的可比性更好，但无法均衡肝脏肿瘤负荷，因为这些数据在进行单独化疗的研究中未记录。此外也不能排选择偏倚，MISPHEC研究相较于其他研究纳入患者的疾病负荷较低，而肿瘤负荷可能对局限于肝脏的晚期iCCA具有预后作用，因此可能会使SIRT获益看似增加，反之亦然。

总之本研究表明，一线SIRT+化疗较单独化疗能更好地改善局限于肝脏的晚期iCCA患者的OS，这一结果需要前瞻性随机研究进一步证实。

参考文献

Edeline J, Bridgewater J, Campillo-Gimenez B, et al. Chemotherapy with or without selective internal radiation therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma: Data from clinical trials. Hepatology. 2024;79(1):96-106. doi:10.1097/HEP.0000000000000544

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审批编码:CN-146470

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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