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望岳谈 | 三线治疗PFS超20个月！59岁mCRC患者如何凭TAS-102+贝伐珠单抗超长获益？

2024年08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期结直肠癌（mCRC）患者的治疗选择较为有限，特别是对于难以从免疫治疗中获益的MSS型患者。前线治疗主要以贝伐珠单抗/西妥昔单抗联合化疗方案为主，如果进入后线，患者往往仅能依靠单药治疗方案，获益更为有限。近年来，各类联合治疗模式在mCRC的后线治疗中开展了多项探索。本期望岳谈由福建医科大学附属第二医院陈毅菁教授分享一例术后复发的降结肠腺癌患者，患者伴肝、肾转移，前两线接受标准治疗无进展生存期（PFS）仅15个月，三线接受TAS-102+贝伐珠单抗治疗，获得超20个月超长PFS，特邀广州医科大学附属肿瘤医院柳子川教授进行点评。

病例分享

陈毅菁

教授

福建医科大学附属第二医院中医科主治医师
福建省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
福建省海峡医药卫生交流协会肿瘤绿色治疗分会理事
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会理事
福建省中医药学会内科分会委员
泉州市中医药学会中医外治分会委员
泉州市医学会第一届疼痛学分会委员
世界中联舌象研究专业委员会委员

患者基本信息：

患者，男，59岁。

发现“高血压病”8年余，不规则服用“络活喜”降压，未监测血压。

2016-07-25因“体检发现左肾肿物”于我院行“后腹腔镜下左肾部分切除术”。术后病理：（左）肾：透明细胞性肾细胞癌（2级）伴囊性变，肿瘤长径2.9cm，未侵犯肾被膜。术后恢复可，定期随访复查。

无吸烟、酗酒史。

现病史：

2016-10-26，在我院行“腹腔镜下左半结肠根治性切除术”，病理显示（左半结肠）溃疡型管状腺癌（II级），侵及浆膜下层及脉管，手术上、下切缘均未见癌；肠周淋巴结5/12枚，转移性腺癌；（左结肠动脉旁）淋巴结1枚，慢性炎；（肠系膜下动脉旁）未见淋巴结。

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图1. 术后组织样本及病理

2016-11-26至2017-08-03，行XELOX术后辅助治疗10周期。

2021-01-04，复查腹部CT示肝内多发低密度灶，考虑转移；左肾下部团块状混杂密度灶，累及肾周筋膜、腔静脉及左肾静脉。考虑疾病进展（PD）。

2021-01-19，行“经皮肾穿刺+经皮肝穿刺活检术”，活检病理示（左肾穿刺组织）（右肝穿刺组织）：送检穿刺组织见腺癌浸润，结合免疫组化，符合肠腺癌转移；免疫组化：Ki67（约80%+），CK20（+），CDX-2（+），CK7（-），Villin（+），SATB2（-），PAX-8（-）；基因检测：KRAS、NRAS、BRAF均为野生型。

一线治疗：2021-01-23至2021-06-05，行西妥昔单抗+FOLFOX 治疗9周期。

2021-07-30至2021-09-25，行贝伐珠单抗+卡培他滨治疗3周期，疾病PD，一线 PFS约9个月。

二线治疗：2021-10-22至2022-01-22，行西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞治疗6周期。

2022-02-23，行超声引导下肝病损微波消融术。

2022-04-25，行腹部磁共振平扫+增强：肝脏多发转移瘤较前增多、增大（较大者大小约5.59cm×2.95cm），左肾下部混杂信号灶较前增大（大小约7.36cm×6.54cm）。疾病PD，二线PFS约6个月。

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图2. 腹部MRI提示疾病进展

2022-05-05肿瘤标志物检查：糖类抗原19-9：43.33 U/ml，铁蛋白 565.3 ng/ml，糖类抗原50 27.69 U/ml，糖类抗原72-4 31.4 IU/ml。

临床诊断：

降结肠腺癌术后（pT3N2aM0 IIIB期 RAS野生型），化疗后，肝、肾转移（IV期）多程治疗后进展；左肾透明细胞癌术后；高血压病3级。

三线治疗：

2022-05-05起至今，贝伐珠单抗+TAS-102（60mg，bid，q14d/C）治疗51周期，PFS＞20个月。治疗期间出现I度骨髓抑制，期间规律服用“络活喜 5mg qd”，血压控制可（125~135/85~90mmHg），无出血倾向、肾功能正常、凝血功能相关检查正常。

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图3. 肝部病灶疗效评估：PR

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图4. 左肾转移灶疗效评估：PR

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图5. 肿瘤标志物变化曲线（2022-05至2023-12）

专家点评

柳子川

副主任医师

广州医科大学附属肿瘤医院

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会常委
广东省中西医结合学会肿瘤生物治疗专业委员会委员
广东省医师学会肿瘤内科专业委员会委员
广东省医学会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委
广州抗癌协会肿瘤感染专业委员会常委
广州市抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
广州抗癌协会化疗专业委员会委员
广州抗癌协会大肠癌专业委员会委员

柳子川教授：该患者为59岁男性，降结肠腺癌术后复发伴肝、肾转移，RAS野生型，一、二线治疗按国际标准治疗模式，接受靶向联合化疗后进展，前两线获益有限，PFS较短。进入三线治疗后，尽管一般状况良好，但可选药物较为有限，应尽量选择未在前线使用的药物。基于此，患者可选TAS-102、呋喹替尼、瑞戈非尼作为三线治疗方案，免疫治疗的获益群体仅限于MSI-H/dMMR型患者，该患者可能无法获益。因此，对于一般情况较好的患者，治疗模式应按照挽救性治疗开展，对于一般情况较差的患者，则应尽量选择安全性较好，不良反应较为轻微的药物以更好地保持患者长期治疗的依从性。对于本病例类似情况患者，应积极考虑基于TAS-102的单药或联合方案。

通常三线治疗方案可以为患者带来的PFS较为有限，本病例中，患者接受了TAS-102+贝伐珠单抗方案。其中，TAS-102由5-FU类似物曲氟尿苷（FTD）+盐酸替匹嘧啶（TPI）组成，FTD可取代胸腺嘧啶直接掺入肿瘤细胞DNA复制，破坏DNA功能，发挥抗肿瘤作用，而TPI可特异性抑制胸苷磷酸化酶的活性，阻止FTD降解，提高FTD的浓度并抵抗5-FU耐药。TAS-102与贝伐珠单抗的联合使用可能会进一步增加肿瘤DNA中FTD的浓度，显著抑制肿瘤细胞增殖，同时不会增加全身FTD暴露和毒性。同时，由于胸苷磷酸化酶是肿瘤的预后不良因素，TPI对其的抑制可改善预后，协同抗VEGFR单抗发挥抗肿瘤作用。在TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗难治性转移性结直肠癌的开放标签、随机、III期SUNLIGHT研究中^[1]，TAS-102联合贝伐珠单抗可带来显著生存获益，中位OS较单药延长3.3个月，达到10.8个月，这是在三线治疗III期临床研究中非常亮眼的OS获益数据，降低了39%死亡风险；中位PFS延长3.2个月，达到5.6个月，降低56%的疾病进展或死亡风险。SUNLIGHT研究结果提示了TAS-102联合贝伐珠单抗在三线治疗中可有效延长患者的PFS与OS。此外，TAS-102模式的应用还可以使得患者在更后线仍然可选呋喹替尼、瑞戈非尼等治疗方案，有望获得更长的总体获益。本病例患者接受TAS-102联合贝伐珠单抗治疗，保持良好安全性的同时，取得了超长的PFS获益，显示了该方案的疗效。

如果后续再度发生进展，考虑患者难以达到治愈，应尽量选择单药治疗以保障患者的生活质量，同时延长生存，可选呋喹替尼、瑞戈非尼等单药方案治疗，也可考虑TKI+PD-1单抗的联合方案。

参考文献

[1] Prager G W, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(18): 1657-1667.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Zika