聚焦肺癌前沿进展，探讨临床优选策略。不久前，“TOP TALK肺越环球——CACA指南中国行肺癌大师学术交流项目“天津站、北京站、广州站相继成功举办。本学术交流项目由中国抗癌协会（CACA）主办，旨在搭建国际学术交流平台，打破国际壁垒，致力于加强我国临床肺癌规范化诊疗及肿瘤临床诊治能力建设，更新全球肺癌最新进展。
本次天津站、北京站、广州站学术会议诚邀外籍专家Petros Christopoulos教授莅临，以国家视角带来学术观点，并特邀天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授、天津市胸科医院孙大强教授、中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授、中国医学科学院肿瘤医院王燕教授、首都医科大学附属北京胸科医院刘喆教授、中山大学肿瘤防治中心龙浩教授、中山大学肿瘤防治中心夏良平教授与广东省中医院张海波教授担任大会主席，三城联动，奉献精彩学术盛宴。【肿瘤资讯】特别整理三场会议精华，以飨读者。
天津站
ALK+疾病:临床和临床前研究
Petros Christopoulos教授围绕ALK阳性肿瘤的疾病类型及ALK阳性肺癌领域靶向药物的研发深入介绍了“ALK+疾病:临床和临床前研究”。ALK阳性肿瘤突变类型多样，直接影响了疾病的预后和治疗策略选择，特别是EML4-ALK V3变体、TP53突变，与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。三代ALK TKI洛拉替尼以其出色的疗效为ALK阳性患者带来了新希望，CROWN研究五年随访数据显示，洛拉替尼在全身疗效和脑转移控制方面表现突出，随访60.2个月时mPFS仍未达到，患者5年PFS率为60%，PFS HR 0.19。ITT人群中，洛拉替尼组第3年、第4年、第5年未发生任何颅内进展事件，无颅内进展率均为92%；在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组第3年、第4年、第5年无颅内进展率均为96%。且对于EML4-ALK V3变体、TP53共突变的传统ALK-TKI较为难治的患者同样带来临床获益，中位PFS分别达到60.0个月和51.6个月。对于V1、V3变体，洛拉替尼的IC50值低于同类药物，意味着在极低的药物浓度下即可达到强大的治疗效果。安全性方面，通过适当的管理和干预，大多数患者能够良好地耐受洛拉替尼。多数患者能够持续接受洛拉替尼治疗，停药率非常低，约10%，证实了洛拉替尼作为安全且有效的长期治疗方案的潜力。所以，秉持好药先用的原则，洛拉替尼应该在一线使用，以最大限度发挥其抑瘤作用， 减少后期耐药性的发展，为患者带来长生存。
精彩讨论节选
刘亮教授：三代靶向药物治疗后进展的ALK阳性患者，后续治疗策略应如何制定？面对复合突变，在缺乏靶向药物的情况下，应采取何种治疗方案，选择化疗还是考虑抗血管或免疫联合化疗？
Petros Christopoulos教授：洛拉替尼一线治疗后出现复合突变或其他ALK突变不常见，如果出现，需通过多学科讨论考虑超适应症用靶向药或入组临床试验，未来Dato-DXD和T-DXd等药可能为特定患者群体带来希望。
张新伟教授：对于ALK阳性患者，能否通过RNA干扰或PROTAC技术，特异性地消除强表达的ALK蛋白？洛拉替尼一线治疗后ALK突变不常见，但ALK阳性患者中TREG细胞表达较高，未来是否考虑使用CTLA4抗体联合治疗，以应对患者免疫治疗低应答率的问题？
Petros Christopoulos教授：免疫组化(IHC)作为检测ALK蛋白表达的常规方法，可能未能完全揭示ALK的复杂性，可能需要考虑采用更先进的技术，如RNA干扰、PROTAC技术或者ADC药物，以实现对ALK阳性肿瘤的更精准治疗。针对TREG细胞的靶向抗体目前正处于初步研究阶段，期待更多新证据。
临床科研数据的发表与思考
康复大学青岛中心医院季有信教授介绍其团队的近期成果，分享临床研究设计经验。强调了创新、数据完整性、清晰的研究故事和团队合作的重要性，并提倡及时分享研究成果。
早期肺癌的精准手术、围手术期治疗及生物标志物——团队转化研究
天津医科大学总医院徐嵩教授分享胸外科医生在肺癌治疗和科研方面的经验。讨论了手术方式的适应性变化和生物标志物在术后辅助治疗中的应用，并展望大数据和人工智能在精准医疗中的应用。
肺癌新靶点、新疗法的探索及转化研究
天津医科大学肿瘤医院秦婷婷教授介绍了其团队研究成果及目前工作。新靶点的探索方面，介绍了小细胞肺癌（SCLC）的新靶点XPO1，以及XPO1抑制剂与PARP抑制剂的协同效应。
张琳琳教授：对于EGFR或ALK突变且PD-L1高表达的患者，在一线治疗中应如何选择？
Petros Christopoulos教授：高PD-L1表达通常提示免疫治疗的潜在益处，尤其在无化疗情况下。尽管存在癌基因驱动，高PD-L1表达的患者仍可能从免疫治疗中获益。对于携带明确癌基因突变的患者，首选TKI；若无特定靶点，可行化免联合方案。
北京站
Post ASCO 领域前沿进展
Petros Christopoulos教授深入探讨了ALK阳性NSCLC的治疗现状和最新研究进展。ALK阳性NSCLC具有较高的基因稳定性和较低的肿瘤突变负荷（TMB），患者可能对特定药物响应更佳。即使是一代ALK-TKI治疗后，ALK阳性患者的OS也显示出比EGFR阳性患者更好的趋势。教授特别提到了V3变体和TP53突变对预后的不利影响。强调了洛拉替尼CROWN研究中5年PFS率60%的出色表现，并预估其PFS可能超过8-10年，即使对于预后较差的V3变体或TP53共突变患者，也可达到50个月以上的中位PFS。此外，洛拉替尼对脑转移的控制效果显著，其完全缓解率高，在基线无脑转移的患者中，颅内进展率低于5%。洛拉替尼IC50值极低，表明即使在低浓度下也能发挥显著疗效，有效覆盖耐药性肿瘤。这一特性使其疗效超出了先前设定的阈值，不仅能诱导疾病缓解，还有助于疾病向慢性化方向发展。CROWN研究的5年更新数据显示，洛拉替尼治疗失败的患者中未观察到ALK复合突变，显示出其对ALK突变引起的耐药的显著抑制作用，而后线使用洛拉替尼，则可能由于ALK耐药突变导致治疗失败，这表明洛拉替尼应该在一线治疗中予以应用，以最大化其作用。尽管目前洛拉替尼的OS尚未成熟，但其PFS的长期趋势与二代TKI的OS获益相似，预示洛拉替尼可能为患者带来进一步的生存期延长。在不良事件管理方面，血脂异常、脑部不良事件和体重增加等问题可通过剂量调整和其他药物进行有效管理。总之，洛拉替尼在提高疗效、控制脑转移方面的显著成果，为ALK阳性NSCLC患者提供了新的治疗希望。
肺癌学科建设经验分享
中国医学科学院肿瘤医院徐海燕教授团队专注综合治疗策略。在精准医疗方面，深入分析EGFR和ALK突变，探索免疫治疗标志物，并计划建立有关标本和电子病历信息数据库以支持精准医疗发展。
精彩讨论节选
史亮教授：洛拉替尼已成为中国ALK阳性NSCLC患者一线治疗的首选，而其不良事件也需密切关注和管理。
王维威教授：CROWN研究中5年的治疗时间是否过长？是否应考虑用药间歇？
Petros Christopoulos教授：耐药肿瘤在治疗停止后可能会复发并加速生长，从而降低生存率。洛拉替尼在PFS平台期具有显著的抑瘤效果，持续治疗已被证明能为患者带来长期缓解，而停药可能会错失这一机会，且疾病进展后肿瘤生物学特性的变异将增加治疗复杂性。
张智旸教授：CROWN研究显示洛拉替尼一线治疗的PFS可达60个月，但在我的实践中，对于一、二代TKI经治患者，洛拉替尼治疗的后线PFS约6-10个月，因此更应在一线治疗中应用洛拉替尼。洛拉替尼在控制脑转移方面同样表现出色。各位专家在使用洛拉替尼时的经验如何？
Petros Christopoulos教授：洛拉替尼一线使用至关重要，在一线治疗中使用洛拉替尼与二线治疗相比，疗效差异显著。肿瘤在进展过程中侵袭性可能会变强，二代TKI治疗后，患者可能发生特定突变，耐药突变风险增加，后线用洛拉替尼耐药也可能源于ALK依赖途径。另一方面，脱靶效应在一线和二线治疗中的表现形式也有所不同。因此在一线治疗中使用洛拉替尼能够带来更大的益处，这与“好药先用”的治疗策略相符。简言之，如果在二线治疗中才使用洛拉替尼，可能会错过其最佳疗效期，因为肿瘤在此期间可能已经发生变化，同时也为洛拉替尼的耐药性创造了条件，一线使用洛拉替尼才能更有效地控制肿瘤生长。
刘文扬教授：CROWN研究让我们看到治愈ALK突变患者的可能性，即使是晚期或局晚期患者的ALK突变患者也能达到60%的PFS率，因此早期使用洛拉替尼十分重要。CROWN研究80%脑转移患者达到CR，中位PFS超过一年，令人鼓舞。对于EGFR和ALK等突变患者，如经克唑替尼治疗后出现寡转移尤其脑转移，可行放疗。对于脑转移，放疗的早期应用优于后期。
转换医学研究相关
北京协和医院徐燕教授以"CAPTRA-Lung study From RWD to RWE"为题，分享了其团队的真实世界研究成果。强调真实世界数据对于理解RCT与实际应用间差异的重要性，并介绍了CAPTRA-Lung研究概况。
科研转换文章发表相关
中华肿瘤杂志编辑部代小秋教授以“How to skillfully use different study designs in clinical research?”为题进行分享，讲解了不同研究设计的适用性和优势，并强调了荟萃分析在提高研究影响力方面的作用。
ALK阳性相关的转化医学探索与最新进展
Petros Christopoulos教授分享了ALK阳性疾病的转化医学最新进展。ALK突变的肿瘤突变负荷较低，发生率也较低，患者接受ALK-TKI的治疗对比其他突变的靶向治疗有更好的预后。部分高危患者如V3变体、TP53共突变患者，回顾性研究显示这类患者的预后更差。临床前研究显示V3变体会加速肿瘤的转移，患者诊断时可能有更多的转移灶。患者如果历经多线治疗，更容易导致基因不稳定性增加，为治疗带来更多困难，因此对于高危患者更应“好药先用”。此外，通过监测工具可以从分子层面预测疾病进展和耐药情况，预测患者接受ALK-TKI的长期疗效表现，还可以预测不同ALK-TKI的单药或联合使用的疗效。
第三代ALK-TKI洛拉替尼对于V3变体患者可以达到很好的PFS表现，中位PFS可达60.0个月，而且IC50值更低，可以以更小的浓度达到更高的治疗强度。二代ALK-TKI治疗后近一半的患者可能产生ALK靶内突变，常见为ALK G1202R、L1196M等，序贯洛拉替尼治疗可进一步延长6~9个月的PFS，然而如果更早使用洛拉替尼，由于对ALK靶内更好的抑制作用，患者有望得到更长的PFS。因此，更应在一线治疗中使用洛拉替尼。对于TP53共突变患者，洛拉替尼也可以通过对ALK通路的更强力的抑制达到更好的疗效。
尽管洛拉替尼在CROWN研究中的OS尚未成熟，但其一线PFS已经接近既往ALK-TKI的OS表现，可以预见其有望达到更长的OS获益。同时洛拉替尼还具有对颅内病灶更优秀的疗效。而且不良反应可以管理，例如使用GLP-1受体激动剂对体重进行管理，大部分不良反应在及时干预下都可以得到改善。
ADC drugs reshape a new pattern of NSCLC treatment
中山大学肿瘤防治中心方文峰教授分别针对靶向TROP-2、HER-2两大热门靶点的ADC介绍了最新临床进展，并介绍了HER3、MET等新靶点的ADC研发进展，以及ADC与其他药物的联合应用策略。
精彩讨论节选
刘俊玲教授：洛拉替尼对于V3变体、TP53共突变、脑转移患者可以带来很好的疗效。对于合并心血管疾病、精神疾病的患者则可能更需要注重患者管理。您在临床实践中如何管理这些患者？
Petros Christopoulos教授：使用洛拉替尼的患者发生高血脂的风险可控，在他汀类药物的帮助下可以进行管理。如果患者出现中枢神经系统不良反应，可以尝试停药进行观察，但这类不良反应发生率＜2%，发生这类不良反应的患者的预后与未发生的患者一致，无需过度担心。体重增加的患者则可以使用GLP-1受体激动剂进行干预。NEJM发表的文章为洛拉替尼的不良反应管理可以提供很好的参考。
李荣教授：对于初始存在V3变体、TP53共突变的患者，是否会考虑在TKI的基础上联合其他治疗药物，如免疫、化疗或抗血管生成药物。
Petros Christopoulos教授：此前的回顾性研究中，这类患者预后较差，但随着CROWN研究5年生存随访结果的公布，得益于洛拉替尼对ALK通路的强力抑制，V3变体或TP53共突变患者已经可以达到很好的预后，中位PFS分别达到60.0个月和51.6个月，应该使用洛拉替尼进行治疗，洛拉替尼是最可能帮助这部分患者得到最好预后的用药选择。不推荐联合化疗，可能导致更多不可控的突变。
张海波教授：CROWN研究中哪些患者可能得到更差的PFS？
Petros Christopoulos教授：即使是V3变体或TP53共突变患者，中位PFS也往往超过50个月，但是的确一部分高危患者的中位PFS可能很短，未来需要进一步明确这部分患者的分子特征、疾病特征。
全程管理确保长期治疗
中山大学附属第一医院李鹤平教授分享了洛拉替尼的全程管理经验，指出洛拉替尼的一线治疗可以为患者带来5年以上的PFS，而洛拉替尼的长期使用不良反应可管可控，仅有5%的患者因为治疗相关不良反应而停止用药，通过从诊断、治疗、随访期间对不良反应的全程管理，可以帮助患者追求更长的生存时间，接近“临床治愈”。
洛拉替尼诱导治疗后的ⅣA期肺梭形细胞肿瘤病例报告
广东省人民医院杨潇蓉博士分享了一例ⅣA期肺梭形细胞瘤患者接受洛拉替尼诱导治疗的病例。这例患者诊断为肺梭形细胞瘤后，经NGS检测为EML4-ALK融合，PLB1-ALK融合，ALMS1-ALK融合，T4N2M1a，ⅣA期。经过MDT讨论，结合循证医学证据使用了洛拉替尼（100mg，qd）进行治疗，很快达到了PR疗效，并在用药七个月后肿瘤缩至最小，治疗中的不良反应也得到了有效管理。后期经与患者沟通采取了手术切除，目前仍然在继续使用洛拉替尼。
精彩讨论节选
郭洪伟教授：在ALK-TKI的排兵布阵中，洛拉替尼的中位PFS将超过既往ALK-TKI的OS表现，无疑是临床实践中的最佳选择，特别是对于脑转移的患者。临床实践中，高血脂等不良反应可管可控。
吴淑红教授：如果ALK阳性患者使用ALK-TKI达到CR疗效，MRD检测结果为阴性，是否可以考虑停药，给予“药物假期”？
Petros Christopoulos教授：不建议采取“药物假期”。尽管洛拉替尼可以有效长期控制疾病进展，但并未完全消除疾病，停药后可能导致复发，所以应持续用药，对肿瘤细胞进行最强力的抑制。
赵嫒嫒教授：通常在一线使用洛拉替尼时，会考虑标准剂量使用，待出现不良反应后逐渐减量。是否可以以较低剂量开始治疗，确认患者可耐受后，再逐渐阶梯式增加至标准剂量？
Petros Christopoulos教授：绝对不要这么做。我们需要在一线治疗中给予肿瘤细胞最强的抑制，因此应按照标准剂量使用洛拉替尼以达到最好的疗效。较低剂量的使用可能在不良反应上并无较大差别。
总结
此次“TOP TALK肺越环球——CACA指南中国行肺癌大师学术交流项目“天津站、北京站、广州站三场大会圆满落下帷幕，会议中不仅回顾了肺癌领域的最新临床进展，更提出了值得探索的全新问题，为未来的临床研究带来启迪。
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro
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