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曲妥珠单抗皮下制剂助力医院提质增效，不断推进“以患者为中心”的治疗模式

2024年09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着靶向治疗在医学领域的突破性发展，HER2阳性乳腺癌患者的生存率得到了显著提升。在生存保障的基础上，如何进一步改善患者的生活质量，减轻国家医疗体系的负担，成为了乳腺癌治疗领域面临的现实问题。在“以患者为中心”的治疗模式下，皮下制剂的出现已然成为肿瘤领域的新未来，是肿瘤治疗模式实现创新的新抓手。本文将从曲妥珠单抗皮下制剂的作用机制出发，展示皮下制剂的疗效与安全性，谈一谈其如何助力医院提质增效，实现乳腺癌患者慢病化管理。

曲妥珠单抗开启HER2阳性乳腺癌治疗新纪元，重组人透明质酸酶（rHuPH20）
助力大分子单抗皮下制剂革新

曲妥珠单抗是第一个以HER2为靶点的靶向药物，也是第一个用于治疗实体瘤的人源化单克隆抗体，其成功开发具有里程碑式的意义。曲妥珠单抗的作用机制主要包括抑制HER2信号传导、诱导细胞周期阻滞、介导抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抑制DNA损伤修复、抑制血管生成及诱导免疫应答等。

大分子单抗皮下制剂的开发面临诸多挑战与难题，而rHuPH20的获批成为解决这些核心问题的关键。rHuPH20制剂允许大体积（＞1毫升）皮下注射（SC）给药，rHuPH20被证明可促进皮下大量液体的流动，并增加共同给药治疗剂的分散和吸收。它还具有改善皮下给药药物的药代动力学（PK）曲线的潜力，例如，增加吸收率、提高生物利用度、增加血浆峰浓度、加快达到峰浓度的时间，并减少药代动力学的个体间变异性^[1]。2013年，肿瘤领域首个皮下单抗类药物——曲妥珠单抗皮下制剂诞生。该制剂采用rHuPH20新型药物递送技术，突破了1毫升皮下给药容量的限制，同时实现固定剂量给药，无论患者的体型如何，都极大地提高了治疗的便捷性。

多项临床试验力证曲妥珠单抗皮下制剂安全有效，患者偏好更高

目前，全球临床试验数据充分证实了曲妥珠单抗皮下制剂在与静脉输注曲妥珠单抗相同适应症人群中的安全性和有效性。基于丰富的循证医学证据，曲妥珠单抗皮下制剂自2013年首次在欧盟获批以来，已在全球108个国家/地区获批。2022年10月，曲妥珠单抗皮下制剂获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，如今也已纳入2024年国家医保目录，极大地提高了药物可及性。

HannaH研究是一项III期、多中心、国际、随机、开放标签研究，比较了曲妥珠单抗皮下制剂和静脉输注曲妥珠单抗在新辅助治疗中的效果。该研究包括596名患者，成功证明了皮下制剂在疗效方面的非劣效性[通过完全病理学反应（pCR）率和药代动力学（共同主要终点）衡量]。静脉输注的pCR率为40.7%（95%置信区间，34.7-46.9），皮下制剂的pCR率为45.4%（95%置信区间（C I），39.2-51.7），pCR率差异为4.7%（95% CI，4.0-13.4）。共同主要药代动力学终点[第7周期（手术前）血清谷浓度的几何平均比值]为1.33（90%置信区间，1.24-1.44），根据预先设定的非劣效性边际（比值应≥0.8），达到了非劣效性标准。两者的安全性相似，不良反应可控且可管理^[2,3]

SafeHER是一项前瞻性、两队列、非随机、国际性、开放标签试验，在1864名HER2阳性乳腺癌患者中评估了曲妥珠单抗皮下制剂联合化疗的总体安全性和耐受性。曲妥珠单抗皮下制剂可以与化疗序贯使用、与化疗同时进行或不进行辅助化疗。结果同样证实了曲妥珠单抗皮下制剂600毫克每3周一次的剂量作为HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗的安全性和耐受性^[4]。

在患者偏好方面，PrefHer研究^[5]评估了467名患者，其中235名患者接受了4个周期的曲妥珠单抗皮下制剂（2-5分钟给药），然后接受4个周期的静脉输注曲妥珠单抗（首次负荷剂量输注90分钟，后续输注30分钟）；另外232名患者则以相反的顺序接受治疗。结果显示，大多数患者更喜欢皮下途径（88.9%；95% CI，85.7-91.6；p < 0.0001），因为皮下注射与较少的疼痛或不适相关，并被认为“节省时间”。一位患者提到：“使用这种皮下注射制剂，不再需要花费数小时接受治疗，极大地提高了治疗期间的便利性和依从性。”

皮下制剂提高患者治疗便捷性，助力医院提质增效

通常情况下，静脉输注曲妥珠单抗每周输注一次（初始剂量为4毫克/千克，随后剂量为2毫克/千克）或每3周给药一次（初始剂量为8毫克/千克，随后剂量为6毫克/千克），具体取决于所选择的适应症和方案。第一剂可在90分钟内输注，如果患者无输注反应，则在30-90分钟内完成给药^[6]。

而曲妥珠单抗皮下制剂的推荐剂量为600毫克，每3周一次皮下注射，每次约2-5分钟。皮下制剂给药更为方便，且较静脉给药更少的侵入性，极大节省了时间和成本，并减少了注射疼痛感，对患者个人和医院都有多维度的益处。

在参与PrefHer试验的8个国家（n = 488）中进行的一项前瞻性研究量化了患者在输液椅上的时间和护理人员的活动时间。结果显示，皮下制剂平均节省了55-57分钟的患者椅上时间，护理人员的活动时间平均每次减少13-17分钟^[7]。

肿瘤皮下制剂的出现，也助力医院提质增效和高质量发展。有研究显示^[8]，若将释放的床位资源用于手术，病例组合指数（CMI）可以从1.52提升至1.56。当超过25%的患者从住院转出至门诊或下级医院时，CMI可提升至1.70。同时，释放住院床位资源也可以提升微创手术/三级/四级手术的占比或增加临床试验数量。

小结

总之，曲妥珠单抗皮下制剂的疗效与安全性已经奠定了坚实的循证医学证据，期待其纳入医保后，更广泛地进入临床应用，并拓宽到基层医院、社区甚至家中。随着智慧医疗的发展，这将成为未来的发展趋势。此外，值得一提的是，帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）也于2024年1月2日正式获NMPA批准上市，皮下制剂有望为中国乳腺癌患者提供更多灵活、便捷的治疗选择。

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参考文献

[1] Jackisch C, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd 2014; 74:343-349.
[2] Ismael G, et al. Lancet Oncol. 2012;13(9):869–878.
[3] Jackisch C, et al. Ann Oncol. 2015;26(2):320–325.
[4] Gligorov J, et al. Eur J Cancer. 2017 Sep;82:237-246.
[5] Pivot X, et al. SABCS 2013. Abstract P4-12-11.
[6] Biologic License Application (BLA): 103792. Company: Genentech. Herceptin–trastuzumab. Drugs@FDA: FDA approved drug products. 2017.
[7] De Cock E, Pivot X, Hauser N, et al. Cancer Med. 2016;5:389–97.
[8] Jackisch C, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Jun;75(6):566-573.

责任编辑：肿瘤资讯-kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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